Способ получения бензиламинов или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07C215/50 A61K31/137 C07C213/02 

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе бензшшминов или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Известны различные производные бензиламинов, обладающие биологической активностью. Известен способ получения аминогалогенбензиламинов общей формулы где и К - прямой или разветвленнь1й, ненасыщенный или насыщенный ациклический углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил или арил, или вместе с атомом азота образуют 5или 6- ленное гетероциклическое кольцо, которое может быть также замешено алкилом с 1-6 атомами углерода; один из К или У - хлор или бром, а другой - незамещенная аминогруппа; или их солей, заключающийся в том, что алогеннитробензиламнн общей формулы где К и R имеют вышеуказанные значения; один из Z или А- нитрогрутша, а дру1гой - хлор или бром, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта извест,ными методами l. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения бензиламинов общей формулы В« Шо-Т I где На г -хлор или бром; -водород, хлор или бром; - морфолинокарбонилметил, разЬетвпенный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидрокси выми группами, или группа формулы где Rj - водород, окснгруппа или алкил с 1-4 атомами углерода; А и В - водород или вместе образуют группу ( 1 5-С-Кг ) ,. ; где Bj - водород или низший алкил с 1-2 атомами углерода; тн - целое число 1 или 2; t - целое число О, 1 или 2; неразветаленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкеннл с 2-4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или водород в случае, когда Kj имеет вышеуказан ные значения, кроме водорода, или К -ра ветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидрокси ными группами; - целое число 1 или 2, обладающих высокой биологической активно стью . Предлагается способ получения бензиламинов общей формулы А или их солей, заключающийся в том, что фенол общей формулыгде R , На и С имеют вышеуказанные значения, причем один из радикалов На на ходится в положении 2 соединения общей формулы 1Ц подвергают взаимодействию с формальдегидом или параформальдегидом и амином общей формулы - где «4 имеют вышеуказанные значения Взаимодействие целесообразно проводит в присутствии органического растворителя, такого, как метанол, этанол или диоксан, 1ФИ О-100°С, предпочтительно ;при темпе- ратуре кипения применяемого растворителя Взаимодействие можно проводить и таки образом, что образующееся в реакционной смеси соединение общей формулы ле1 -о-сн2- где иК имеют вышеуказанные значения; .ACJr - низший алкил. подвергают взаимодействию с соедвненнем общейформулыД1{. Применяемые в качестве исходных продуктов соединения частично известны вив могут быть получены известными способами. Целевые продукты выделяют известными методами в свободном виде вли переводят их в соли, используя для этого такие кислоты, как соляная, фосфорная, бромтстоводородная, серная, молочная, винная или малеиновая. Пример 1. Гндрохлорид N -этил- N -циклогексил-3,5-дибром-2-оксйбенз1иламина, 51 г N-этилциклогексиламина и 12 г параформальдегида растворяют при нагревании в 200 мл этанола. После охлаждения добавляют 100 г 2,4-диброл«фенол, затем в течение 1 час выдерживают при комнатной температуре и 7 час кипятят с обрат ным .холодильником. Раствор упаривают доЬуха. Остаток растворяют в эфире и экстрагируют 2 н. раствором аммиака, а затем водой. Далее эфирную фазу при интенсивном перемешивании смешивают с 2н. раствором соляной кислоты до тех пор, пока смесь не начнет бурно реагировать. По истечении короткого времени выкристаллизовывается гидрохлорид, который отсасывают и промь1вают водой, а затем ацетоном. Температура плавления полученного соединения после перекристаллизации из смеси метанолэфир 193-194 С ( с. разл). П р и м е р 2 , N -Этил-3-хлор- N-циК логексил-2-оксибензиламина 13 г N-этилциклогексиламина и 3 г параформальдегида растворяют при нагревании в 100 мл этанола, затем охлаждают, добавляют 13 г 2-хлорфенола и выдерживают 1,5. час при комнатной температуре, после чего кипятят 3 час с обратным холодильником. Далее раствор упаривают и остаток очищают хроматографией на колонне с силикагелем в уксусном афире. Основание растворяют в абсолютном этаноле и подкисляют соляной кислотой в этаноле. Кристаллы гидрохлорида N-этил-3-хлор- Н-циклогексил-2-ч)ксибензиламина образуются при добавлении уксусного эфира; т.пл. их 177-178°С ( с разл.). Аналогично примеру 2 получают: N-этил-3-бром- М-циклогексил-4-оксибензиламин т. пл. гидрохлорида 185190 С ( с разл. )J из 2-бромфенола, параформальдегида и N -эгилцнклогоксилпмина;N -этил-4-хлор- N -циклогексил-2- окс бенааяамин ( т, пл. гидрохлорида 144146 С) из 3-хлорфенола, параформальдегида и N -этилциклогексиламина; N -этил-3-бром- W -циклогексил-2-окс бензиламин ( т.пл. гидрохлорида 17i-173 из 2-йромфенола, параформальдегида и N -этилциклогексиламина; N - этил-4- ром- Ц -циклогексил-2-юкс эенэиламин (т, пл. гидрохлор и да 175-177° из З ромфенола, параформальдегида и N -атилциклогексиламина; N -эгил-2-xлop-N-циклогексил-4-оксибензиламин (т.пл,гидрохлорида 165-166,5 из З-хлорфенола, параформальдегида и N -эгшшиклогексиламина; 4-хлор-2-окси- К -метил- N- морфолинокарбонилметилбензиламин т.пл. гидро хлорида 21О-213°С ( с.разл.) из 3-хло фенола, параформальдегида и саркозинморфолида;2 хлор-4-окси- N -метил- N -морфо- линокарбонилметилбензиламин т. пл. гидрохлорида 216-217°С ( с разл.) из 3-хлорфенола, .параформальдегида и саркозинморфолида. П р И м е р 3. 3,5-Дибром-М -(диокси-трет.-бутил)-2-оксибензиламин. 4,2 г диокси-трет.-бутиламина и 1,2 г параформальдегида растворяют при нагревании в 2О мл абсолютного этанола, затем при комнатной температуре добавляют 10,0г .2,4-дибромфенола и после выдержки в течение 1 час кипятят 7 часе обратным холодильником. Далее реакционную смесь подкисляют соляной кислотой в этаноле. Кристаллы гидрохлорида 3,5-дибром-hj -(диок- си-трет.-бутил)-2-оксибензиламина получают, добавляя к смеси эфир; т. пл. их 187-189°С (из смеси абсолютный этанол - эфир). Аналогично примеру 2 получают также: З-бром-2-окси- М -(транс-4-оксициклогексил)-бензиламин т. пл, гидрохлорида 194-196°С ( с разл.) из 2-броь4 енола, транс-4-оксициклогексиламина и параформальдегида;3,5-дибром-2- кси- N -(транс-4-оксициклогексил)-бензиламин т. пл. гидрохлорида 212-218°С (с разл.) из 2,4-ди «бромфенола, транс-4-оксициклогексиламина и параформальдегида; 3,5-дибром-2-окси- N -трет.-пентилбензиламин т. пл. 202-2Ов°С (с разл. ) из 2,4-цчбромфенола, трет.-пентиламина и параформальцегчца. Формула изобретения 1. Способ получения бензиламинов обей формулы I /2 х Ri-f Г (Иа1)1 ОН де На - хлор или бром; Тг - водород, хлор или бром; Я - ;морфолинокарбонилмвтил, разветвенный; алкил с 3-5 ато1Лами углерода, ког орый может быть замещен 1-3 гидрокендАыми группами, или группа формулы J Y iCfljln S4, де Kj водород, оксигруппа или алкил с 1-4 атомами углерода; А и В г- водород или вместе образуют rpyijПУ (J(,-) .. де R - водород иди низший алкил с Ч-2 атомами углерода; 7п - целое число 1 или 2; TI - целое число О, 1 или 2; Д -неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алке.. НИЛ с атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или водо4рода в случае, когда R, имеет вышеуказан, (ые значения, кроме водорода, или j - разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильными группами; - целое число 1 или 2, или их солей, отличающийся тем, что фенол общей формулы JI1 где R, Uut и I имеют вышеуказанные значения, причем один из радикаловНа находится в положении 2 соединения общей формулы III, подвергают взаимодействию с формальдегидом или параформальдегицом и амином общей формулы IV -Rz где Ч, иТ дИмеют вышеуказанные эивчйкич,

с последуюшвм аыделев м целевого про дукта в свободвом внае шга в виде сопи.

2.Способ; по п. 1, о т п н ч а ю ш н с я тем, что пропесс проводят в органическом растворителе.

3.Способ по пп. 1 н 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что процесс проводят при

0-J.QO С.

Приоритет по признакам

23.10.72 по признаку:

HoiP- хлор или бром; Н водород, хлор или бром; Т1, группа ф( U; Т(,А - веразветвленвый или раза влеввый алкил с i- атомами углерода,

алкевил с атомами или диклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или водород;

- целое число 1. 26.О4.73 по при ваху:

- морфоливокарбовилметия; f, целое число 2. 17.О9.73 по призваку:

- разветвлеввый алхил с 3.5 атомами углерода, который может быть за мещев 1«-3 гвдроксилъвыми грутшами.

Источвики ивформадии, привятые во ввимание при экспертизе:

1ГЙатевт Великобритавии № 1052509, С 07 С 87/28, 19664