Способ получения производных бензиламина Советский патент 1976 года по МПК C07C215/50 C07C213/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИН.Л

Изобретсппе отиосится к способу .получения иовы.х, не оиисаипых в литературе и)оизводных беизиламина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описаны различные производные бензиламинов, обладающие биологической активностью.

В частности, известен способ получения амииогалогенбензиламннов оби.1,ей формулы

tofNC

У

2

iix , заключаюид, в том, что галогепиптробензнламнн оби1сГ| формулы

R

:нгХч

где R и RI имеют указанные значения;

однн из Z или А - ннтрогрупиа, а другой - хлор нлн бром, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными методами 1.

Однако, в лптературе отсутствуют сведения о способе получения производиых бензплампна общей формулы I

где одни из X млн Y - хлор или бром, а другой - незамещеииая аминогруппа;

R и iRi - прямой или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный ациклический алифатический углеводородный раднкал с 1 - 6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил нли арил, нли вместе с атомом азота образуют пяти или и1естичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть также замещено алкилом с 1-6 атомами углерода, или

Hal - хлор или бром;

RI - водород, хлор нли бром;

RO - морфолипокарбоиилметил, разветвленный алкил с 3-5 атомами, углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильными группами, или группа формулы (1 а) , V Тоа где Кз - водород, оксигруппа или алкил с 1-4 атомами углерода; л 0-2; А и В- водород или вместе образуют группу: ()m, где Rs - водород или низший алкил с 1- 2 атомами углерода; R4 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2- 4 атомами углерода или циклоалкил с 3- 4 атомами углерода, или может быть водородом в случае, если Rs имеет вышеуказанные значения, кроме водорода, или Ra - разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, которой может быть замещен I-3 гидроксильными группами; , обладающих высокой биологической активностью. Предлагаемый способ получения производных бензиламина общей формулы I или их солей, заключается в том, что в соединении общей формулы II (На1)р в OY где Rb R2. Hal и / имеют указанные значения;X - защитный радикал для аминогруппы или имеет значения, указанные для R4; Y - защитный радикал для гидроксильной группы или атом водорода, причем по меньщей мере один из радикалов X или Y означает защитный радикал, отщепляют один или два защитных радикала известными методами. Если X и/или Y означает любой ацильный радикал, например ацетил-, бензоил- или птолуолсульфонильный радикал, то отщепление этих радикалов проводят гидролитически в присутствии растворителя, например соляной кислоты в этаноле или водно-спиртового раствора едкого натра, при температурах до точки кипения примененного растворителя. Если X и/или Y означает бензильный радикал, то отщепление этого радикала проводят гидрогенолитически, например водородом в присутствии катализатора, предпочтительно в растворителе, в таком как этанол-метанол (соляная кислота, вода) соляная кислота и при комнатной температуре. При взаимодействии вышеуказанные алкенильные радикалы для R4 одновременно могут быть переведены в соответствующие алкильные .радикалы. Если Y означает алкильный, арильный или аралкильный радикал, то отщепление этих радикалов ироводят предпочтительно бромистым водородом или йодистым водородом при повышенных температурах. Отщенление может быть также осуществлено галогенангидридом кислоты, галогенокисью фосфора, пентагалогенидом фосфора, галогенидом алюминия, серной кислотой или металлоорганическими соединениями. Если Y означает радикал карбоновой кислоты, например ацетильную или бензоильную группу, то отщепление этого радикала можно также осуществлять комплексными гидридами металла, например боранами натрия в пиридине или алюмогидридом лития в инертном растворителе, например простом эфире или тетрагидрофуране, при температурах между 0°С и точкой кипения примененного растворителя. Если при этом X означает формильный или ацетильиый радикал, то его одновременно восстанавливают в метильную или этильную группу. Применяемые в предлагаемом снособе в качестве исходных веществ соединения или известны из литературы, или могут быть получены известными в литературе способами. Бензнламины общей формулы П получают, например, взаимодействием соответствующего бснзилгалогенида с соответствующими аминами и в случае необходимости последующего ацилирования. Целевые продукты выделяют известными методами в свободном виде или в виде соли, используя для этого такие кислоты, как соляная, фосфорная, бромистоводородная, серная, молочная, винная нли малеиновая. Пример 1. М-этил-М-циклогексил-3,5-дибром-2-оксибензиламин. 0,15 г 2-ацетокси-Ы-этил-Н-циклогексил-3,5дибромбензиламина в течение 1 ч кипятят с 10 мл 4 и. соляной кислоты в этаноле. Охлаждают, выливают на лед, подщелачивают концентрированным аммиаком, экстрагируют хлороформом путем встряхивания, хлороформиый экстракт сущат над сульфатом натрня и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и путем добавления соляной кислоты в этаноле гидрохлорид доводят до кристаллизации. Т. пл. 193-194°С (разложение). Пример 2. 3,5-Дибром-2-окси-М-(транс-4оксициклогексил) бензиламин. 4,7 г Ы-бензил-3,5-дибром-2-окси-М-(гранс4-оксициклогексил) бензиламина растворяют в 350 мл метанола и 6 мл 2 н. соляной кислоты и в присутствии 350 мг палладия (10%) гидрируют на угле. Гидрирование после поглощения 1 моля водорода прерывают, отфильтровывают от катализатора и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают гидрохлорид 3,5-дибром2-окси-М-(т/занс - 4 - оксициклогексил) бензиламина с т. пл. 212-218°С (разложение).

Пример 3. Ы-этил-Н-ц11клогсксил-3,5-дибром-2-оксибензилами11.

0,2 г гидрохлорида 1 -этил- -циклогексил3,5-дибром-2-метоксибензиламина с 3 мл 40%-него раствора бромистого водорода в течение 3 ч кипятят в ледяной уксусной кислоте. Охлаждают, выливают на лед, подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрии и сгущают в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и после добавления соляпой кислоты в этаноле гидрохлорид кристаллизуется. Т. пл. 193-194°С (разложение).

Пример 4. М-Этил-К-циклогекснл-3,5-дибром-2-оксибензиламин.

1,2 г 2-Ацетокси-Ы-ацетил-Ы-циклогексил3,5-дибромбеизиламииа в теченне 1 ч кипятят с 0,5 алюмогидрида лития в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана; избыточный алюмогидрид лития разлагают путем осторожного добавлеиия воды. Образовавшийся осадок отсасывают и иромывают тетрагидрофураном. Объединенные водосодержащие растворы тетрагидрофурана сгущают, оставшийся водный остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученное таким образом масло растворяют в этаноле и иосле добавления соляной кислоты в этаноле получают гидрохлорид Ы-этил-Н-циклогексил-3,5-дибром-2оксибензиламина с т. пл. 193-194°С (разложение) .

Пример 5. 3,5-дибром-2-окси-М-(гранс-4оксициклогексил) бензил амин.

Т. ил. гидрохлорида 212-218°С (разложение) . Получают путем отщепления гидрохлорида 3,5-дибpoм-N- (гранс-4-оксициклогексил) 2-метоксибензиламина 40%-ным раствором бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте аналогично примеру 3.

Пример 6. 3,5-Дибром-4-окси-М-(г{ыс-3оксициклогексил)бензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 216-218°С (разложеиие). Получают путем обезбензилирования гидрохлорида Ы-бензил-3,5-дибром-4-окси-Ы(1{мс-3-оксициклогексил)бензиламина с водородом в присутствии палладия на активированном угле аналогично примеру 2.

Пример 7. 3,5-Дибром-4-окси-М-(цыс-3оксициклогексил)беизиламин.

Т. ил. гидрохлорида 216-218°С (разложение) . Получают иутем отщепления гидрохлорида 3,5-дибром-Ы- (1{ис-3-оксициклогексил) -4метоксибеизиламина 40%-ным раствором бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте аналогично примеру 3.

Пример 8. 3,5-Дибром-4-окси-Ы-(гранс-3оксициклогексил) бензиламин.

Т. ил. гидрохлорида 215-215,5°С (разложение). Получают путем обезбеизилирования гидрохлорида К-беизил-3,5-дибром-4-окси-М(гранс-З-оксициклогексил)бензиламииа с водородом в нрисутствин палладия на актнвироваином угле аналогично примеру 2.

П р :i м е р 9. 3,5-Дибром-4-окси-Ы- (транс-3гкспииклогекспл)бензиламин.

Т. ил. гидрохлорида 215-215,5°С (разложение) . Получают иутем отщеиления гидрохлорида 3,5-дибром-Ы-(7уС10нс-3-оксициклогексил)4-метоксибеизиламииа 40%-ным раствором бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте аналогично примеру 3.

Пример 10. 3,5-Дибром-КТ- (диокси-трег.бутил) -2-оксибензнламии.

2,5 г гидрохлорида -бензил-3,5-дибром-Ы(диокси-трет.бутил) -2 - оксибензиламина растворяют в 200 мл метанола и гидрируют в присутствии примерно 0,1 г палладия (10%) иа угле. После поглощения рассчитанного количества водорода гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и раствор сгущают. После двухкратной перекристаллизации из абсолютного этанола: простого эфира получают чистый гидрохлорид 3,5-дибром-Н(диокси-грег.бутил)-2-оксибензнламина с т. пл. 187-189°С.

Пример 11. К-Этил-Ы-циклогекснл-3,5-дибром-2-оксибензиламин.

Т. пл. гидрохлорида 180-181°С (разл.). Получают из 4-пропиоиилокси-К-этил-М-циклогекспл- 3,5 - дибромбензиламина аналогично примеру 1 или 4.

Пример 12. 3-BpoM-2-OKCH-N - (транс-4оксициклогексил) беизиламин.

Т. пл. гидрохлорида 194-196°С (разложение). Получают из Ы-бензил-3-бром-2-окси-М(г/ анс-4-оксицнклогексил) бензиламина аналогичио примеру 2.

Пример 13. 3-Бром-5-хлор-Ы-циклогексил4-окси-№-метилбе113иламин.

Т. пл. 136-138°С. Получают из 4-беизилокси-3-бром-5-хлор-Ы -циклогексил - N - метилбензиламина аналогично примеру 3. П р и м е р 14. 3,5-Дихлор-К-(диокси-грет.бутил)-4-оксибеизиламин.

Т. пл. гидрохлорида 166-169°С (разложеиие). Получают из 4-бензоилокси-3,5-дихлорN- (диокси-г/зег.бутил) бензиламина аналогично примеру 1 или 4.

Пример 15. 3,5-Дибром-2-окси-М-трег.пентилбеизиламии.

Т. ил. 202-206°С (разложение). Получают из 2-бутирилокси-Ы-бутирнл-Ы-трег.пентил-3,5дибромбензиламина аналогично примеру 1.

Формула изобретения

F,

.Х 4jy

К-Г. ТР-:.

,

где Hal - хлор или бром;

RI - водород, хлор или бром; Ra - морфолинокарбонилметил, развет65влеиный алкил с 3-5 атомами vrлерода, который может быть замещен 1-3 гидроксилькыми группами, или группа формулы I а у(н, где Rs - водород, оксигруппа или алкил с 1-4 атомами углерода; А и В - водород или вместе образуют группу (Кб-С-R5)m, где Rs - водород или иизший алкил с 1-2 атомами углерода; т - целое число 1 или 2; R4 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкеиил с 2- 4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или может быть водородом, в случае если Ra имеет вышеуказанные значения, кроме водорода, или R2 -разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильпыми группами; I - целое число 1 или 2, или их солей, отличающийся тем, что в соединении общей формулы II где RI, R2, Hal и 1 имеют вышеуказанные значения; X - защитный радикал для аминогруппы или X имеет значения, указанные для R4; Y - защитный радикал для гидроксильной группы или атом водорода; причем по меньщей мере один из радикалов X и Y означает защитный радикал, отщепляют один или два защитных радикала, с последующим выделением целевого продукта известными методами в свободном виде ил: в виде соли. 2.Способ по п. 1, отл ич а ю щ ийся тем, что процесс проводят в растворителе. 3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в случае, если X и/или У аппльный радикал, отщепление проводят гидролитически. 4.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в случае, когда X и/или Y -бензил, отщепление проводят гидрогенолитически. 5.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что, в случае, когда Y - алкил, арил или аралкил, отщепление проводят бромистым или йодистым водородом, галогенангидридом кислоты, галогенокисью фосфора, пентагалогенидом фосфора, галогенидом алюминия, серной кислотой или металлоорганическим соединением. 6.Способ по пп. 1-2, отличающийся тем, что, в случае, когда Y -остаток карбоновой кислоты, отщепление проводят комплексным гндридом металла. Приоритет по признакам: 02.04.73 при Hal - хлор или бром; -Rj - водород, хлор или бром; R2 -группа формулы (1а); R4 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода пли циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или может быть водородом; / - целое число 1 или 2. 26.04.73 при К.2 - морфолинокарбонилметил. 17.09.73 при R2 - разветвленный алкил с 3-5 атомамн углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильными группами. Р1сточник информации, принятый во вниманне прн экспертизе: 1. Пат. Великобриташги Ло 1052509 кл С 07с 87/28, 1966 г (прототип).