Предлагаемый способ основан на кинетически контролируемом гем-диметилировании в положение а ,а,р-этиленового кетона, через посредство его енолята, при низкой температуре.
По предлагаемому способу неустойчивую защитную блокировку осуществляют преимущественно при помощи дигидропирана, хлористого тритила или триметилхлорсилана в присутствии карбоновой или сульфокислоты или в присутствип пиридипа.
В качестве галогенида метила используют йодистый метил, а в виде основания - гидрид, амид или алкоголят щелочного металла, причем реакцию удобно проводить в растворителе, который не обменивает протоны с растворенным веществом, папрпмер в тетрагидрофурапе, предпочтительно в присутствии полярного растворителя, который не обменивает протоны с растворенным веществом, например гексаметилфосфоротриамид, и при температуре, находящейся между (-65) - (-30)С.
Гидролиз группы 17P-OZ проводят преимущественно при помощи растворенной в воде карбоповой кислоты (муравьиная или уксусная кислота) или растворенной в воде минеральной кислоты (соляная или серная кислота), а конечную этерификацию ведут либо при помощи алкилхлорида формулы RiCI, причем RI - радикал алкил, содержащий 1-4 атома углерода, в присутствии диметилформамида для образования соответствующего алкильного эфира, либо при помощи дигидропирана в присутствии концентрированной минеральной кислоты, например концентрированной соляной кислоты, для образования соответствующего тетрагидропиранилового эфира.
Пример. 17р-окси 2,2,17а-триметил-4-ан4-андостен-З-он
А. 17а-Метил- 17|3-тетрагидропиранилокси4-андростен-З-он
К суспензии 6 г 17 а-метилтестостерона в 6 см дигидропирана и 18 см эфира прибавляют 100 мг мопогидратной «-толуолсульфокислоты, полное растворение происходит в течение 15 мин. Тогда прибавляют еще 2 см дигидропирана и перемещивают в течение 1 ч 30 мин при комнатной температуре, п-толуолсульфокислоту нейтрализуют избытком триэтиламина, разбавляют эфиром, промывают водой и выпаривают досуха. Таким образом получают 17а-метил-17р-тетрагидропирапилокси-4-андростен-З-он в виде светло-желтого масла, которое употребляют в данном виде в следующей фазе.
Б. 2,2,17а-триметил-17р-тетрагидропиранилокси-4-андростен-З-он
Масло, полученное в стадии А, растворяют в 25 см тетрагидрофурана, содержащего 20 см метилйодида. Полученный раствор охлаждают до -60°С и прибавляют при перемешивании и с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась (-60).- (-50) °С, раствор 13,4 г Туоет.-бутилата калия в 60 см тетрагидрофурана. По окончании прибавления
прибавляют смесь воды со льдом, а затем экстрагирую х.;юрис1ым мсти.юном. Органический слой промывают водой, затем сушат его пад сернокислым магнием и выпаривают досуха. Таким образом получают 2,2,17а-триметил-17р-тетрагидропиранилокси - 4 - андростен-3-он в виде кристаллов, которые употребляют в сыром виде в следующей стадии.
В. 17р-Окси-2,2,17а-триметил-4-андростен-3-оп
Полученный в предыдущей стадии продукт растворяют в 27 см уксусной кислоты при . Охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 2 см воды и 1 см концентрированной соляной кислоты. Оставляют в контакте в течение 0,5 ч, разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Хлористометиленовый раствор промывают водой и водным раствором кислого углекислого натрия, а заггем сущат его над сернокислым магнием и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле при помощи смеси бензол - этилацетат (9-1). Полученный продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают 5,2 г 17|3-окси-2,217а-триметил-4андростен-3-она в виде бесцветных кристаллов. Т. нл. 135°С, (а) +30 (с 1%, хлороформ).
Вычислено, %: С 79,95; Н 10,37.
С22Нз4О2.
Найдено, %: С 80,1; Н 10,5.
Формула изобретения
Способ получения 2,2-диметилстероидов формулы I
ROR,
VxjCt/ СН} I j I
Q
где R - радикал алкил, содержащий 1-3 атома углерода;
RI - атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или а-тетрагидропиранил, от л ич а ющ и и с я тем, что соединение формулы II
В
/ОН
сн.
где R имеет выщеуказанное значение, обрабатывают агентом, образующим неустойчивую защитную группировку, и затем подвергают полученное соединение действию галогенида метила в присутствии основания при низкой температуре, и полученный 2,2-диметилстероид формулы П1 5 R -„ СНз f Г - Ч г 3 1 J J5 0 где R имеет указаииое выше значение и защитная группа, подвергают гидролизу б В КИСЛОЙ среде п получают продукт формулы I, где RI - атом водорода, которьпу или выделяют или этернфи1и1руют и получают продукт формулы I, где RI - алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или радикал а-тетрагидропираиил.
