СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМАТНОЙ СМЕСИСЛОЖНЫХ ЭФИРОВ АРОМАТИЧЕСКИХ КИСЛОТИ d, /-ИЗОМЕРОВ МЕНТОЛА, НЕОМЕНТОЛАИ ИЗОМЕНТОЛА12 Советский патент 1974 года по МПК C07C35/12 

Изобретение относится к способу разделения ранематной смеси сложны.х эфиров ароматичеокнх кисл-от и d, /-изомеров ментола, неоментола, изоментола .на оптически чистые антиподы d- или /-формы, которые могут найти Применение в пищевой или фа.рмацевтнчеокой промышленности.

Известен способ разделения рацематной смеси сложных эфиров ароматической кислоты и d, /-изомеров ментола или нео,ментола на оптически чистые антиподы d- или /-формы путем последовательного перевода d, Iментилгидрогенфталата асимметр.ически.м основанием в диастереоизомерные соли, .которые затем доэтерифицируют в полный эфир, кристаллизуют, амыляют, и получают оптически чистые антиподы d- или /-формы. Ио известный способ, во-первых, многоступенчат, а также приходится использовать оптически актиВные основан.ия, которые в отдельных случаях должны быть с большой тщательностью удалены из конечного продукта.

Предлагают способ разделения рацематной смеси сложных эфиров ароматических кислот и d, /-изомеров ментола, неоментола, изоментола на оптические антиподы d- или /-фqp мы, заключающийся в том, что в раствор или расплав соответствующего спирта и гексагидробензойной или бензойной кислоты, незамещенной или замещенной такими функциональными заместителями, .как алкокси-, ннтрогруп.пой, атомом галогена или алкилом, замещенным или незамещенным атомом галогена или трифторметиловой или трихлорметильной группой, добавляют соответствующ)1Й целевой d- или /-формы, омыляют и получают оптически чистые антиподы d- или /-формы.

|По предлагаемому способу этерификацию

d, /-ментола соответствующей кислотой, как

и омыление эфира, ведут известным способом.

Целесообразно .для разделения d, /-MCIITOла на антиподы d- или /-формы применять

й/-эфир бензойной кислоты, .гексагидробензойной, 4-метилбензо1 1ной, 3,5-динитробензойной или 4-этоксибензойной кислоты, для неоментола - d, /-эфир 4-метилбензойной кислоты, 3,5-динитробеизойиой, или 4-|метокси бензойной кислоты, для изоментола - эфир 4-.мето.ксибензойной кислоты или 3,5-динитробеизойной кислоты.

Разделение рацематной смеси осуществляют в переохлажденном расплаве или насыщенном растворе.

В качестве растворителей применяют углеводороды, такие, как легкий бензи1и, промывной бензин, гексан, циклоге:ксан, бензол, толуол, эфиры - дпэтнлоБый, днизоироппловый, диоксан, тетрагидрофуран; кетоны такие, как ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, метиларопил1кетО:Н, метллбутилкетон, ди-н-про пнл.кетон, метилизопропиЛкетон ил.и спярты, как метанол, этанол, н-пропанол, .изодропанол, бута«ол, амиловые спирты как с прямой, так и .раз;ветвлеп 1ой цепью, бензнловый спирт, цнклогексанол, а также смеси указанных выше (растворителей.

Разделение рацвматпой смеси предпочтительно -п.роводят в растворе.

По предлагаемому способу насыщенный раствор сложного эфИра ароматической кислоты и d, /-изоме;ров соответствующего спирта, который получают охлаждением ниже точки плавления рацемата, предпочтительно в интервале температур О-20° С, отделяют от осадка и нагрев.ают, затем раствор разделя от на две одинаковые порцин и пергвсдят в пересыщенное состояние, при .котором еще не наступает внезапное образование зародыщеп. Для этой ;цел.и равные порции раство;ров охлаждают на 1-3°С ниже температуры iiacbiщения.

В одну из указанных выще |по.рций раствора добавляют кристаллы й-формы целевого эфира, а в другую /-фор;мы. Из пересыщенного раствора .кристаллизуется ментилэфир в оптически активной форме, соответствующей зародышам лфисталлов.

Кристаллизаты обоих порций отделяют сбычными приемами.

Разделение d, /-ментилэфиров может быть осуществлено ,ка;к периодически, так .ч непрерывно.

Неожидвнно то, что оптически чистые d- ,и /-формы ментола, неоментола и изомгнтола могут быть -получены -по предлагаемому способу, т. к,, -например, d, /-ментол, даже несмотря на .применение различных растворителей и различных температур и концентрадлй, не может быть селективной кристаллизацией разделен на аитилоды и вследствие этого иельзя было ожидать, что определенные эфиры карбоновой кислоты этих субстанций могут быть раздел ей ы.

П р ИМ е р 1. В омесительный сосуд, снабженный охладительным змееви ком, помещают 220 л беизина и охлаждают до температуры +3°С, при переливании добавляют твердый d, /-.ментилбензоат в достаточном -количестве (приблизительно 350 кг), так что небольщое количество остается нера-ствопзниым. Насыщенный при темиературе растзор отфильтровывают от нерастзореннзгэ мектилбанзоата и назревают, приблизительно, до температуры 4-5° С. Затем раствор разделяют на две один-аковые части и вводят в два смесительных сосуда, снабженных также охладительными змеевиками и охлаждают до 0° С. В один сосуд подают около 5 кг кристаллов /чментилбензоата, в другой таксе же количество кристаллов cf-ментилбензоата. После перемещивания в течение 1 час кристаллизация заканчивается; вьтавщие кристаллы отделяют от маточного раствора посредством центрифугирования и промывают холодным бенЗИ1НО.М. Получают приблизптельио по 19 кг d- и /-ментилбеизоата. Омылением последних получают оптически чи.стый d- или /-ментол. Маточный раствор обоих кристаллизации соединяют и вместе с 28 кг твердого ментилбензоата, вводят .вновь в смесительный котел и там снова пасыщают при температуре 3° С.

П р и м ер 2. Это непрерывное разделение /может быть проведено в изображенной на

чертеже atuiapaType. В смесительном котле / вместимостью 500 л л снабженном охладительными з.мееви;ками 2 помещают насыщанный при температуре +3°С .раствор d, /-меитилбензоата в бензине, а также избыток твердого d, /-ментилбензоата, который непрерывно или от времени до времени пополняют, так что раствор остается постоянно насыщенным. Раствор через задерживающий большую часть твердого материала решетчатый 6apa6aiH 3 отсасывают двумя дозирующими насосами 4 и 5. Оба дозирующие пасоса установлены на одинаковое .количество подачи (250 л/час) и подают раствор через 2 патронных фильтра 6 п 7, Которые отфильтровывают зародыши

.кристаллов, в теплообменник 8, где потоки нагревают от +3°С до -f5°C. При этом прошедшие через фильтры зародыши кристаллов растворяются в недостаточно насыщенном растворе. Во втором теплообменнике 9 оба

потО.ка растворов охлаждают до 0° С и с этой температурой вВОдят (В 2 смешивающие котла 10 и // емкостью каждый 250 л, в которых охладительным.и змеевиками 12 и 13 поддерживают температуру 0° С и которые содержат

зародыши кристаллов rf-ментилбанзоата или /-.ментилбензоата. Количество кристаллов для заражения должно быть довольно вел.чко для того, чтобы кристаллизация протекала возмол ио скорее (приблизительно 200 до 300 г/л

объе.ма растворителя). Из этих .котлов для кристаллизации через задерживающие кристаллы решетчатые барабаны 14 или /5 отсасывают растворы двумя дози.рующими насосами 16 и 17, которые установлены на количество

подачи раствора приблизительно на 190 г/час меньше, чем дозирующие насосы 4 и 5. Этим достигают того, что объем раствора в обоих котлах для .кристаллиза.ции возрастает в такой же мере, каа .количество суспендированных кристаллов, вследствие чего количество остается постоянным. Вытекающие из дозирующих насосов 16 и 17 потока объединяют, снова нагревают в теплообменнике 18 до температуры + 3°С и вводят вновь в смесительный котел /, где их снова насыщают d, /-метилбензоатом. Приблизительно каждый час из котлов 10 и П для .кристаллизации при помощи вмещающих 60 л измерительных сос доз 19 и 20 отбирают это количество суспензии кристаллов и отделяют кристаллы от маточного раствора, напри.мер, посредством центри|фугирования. Маточные растворы после нагревания в теплообменнике /5 до температуры + 3°С возвращают назад в смесительный котел 7. Подученные кристаллические

эфиры промывают холодным бензином. В час получают приблизительно по 15 кг d- и /-,мептилбензоата. Отбор суспензии кристаллов из котлов 10 и // для ;кристаллизац; и может быть проъедеи также иепрерызно, например, при помощи насоса для пасты. Омылением d- и /-ментилэфдра могут быть получены сптнчески чистые d- и /-ментол.

.Пример 3. В двух смгсительных сосудах расплавляют посредством нагревания до температуры 30° С по 100 кг d, /-,ечтилбе}1зэата и затем охлаждают до 25° С. В расплав вмешивают по 5 кг кристаллов d- или /-меитилбензоата, после размешивания в течение 1 час эти кристаллы отделяют от расплава при помощи центрифугирования и промывают холодиым беизином. образом получают приблизительно 6,5 кг кристаллов d- или /ментилбензоата, из которых омылением получают оптически чистый d- или /-ментол. Отцентрифугирова.вный от кристаллов /-ментилбензоата расплав содержит избыток d-ментилбензоата (и наоборот). Поэтому рекомендуется при продолжении способа этот расплав нагревать до температуры 30° С, выкристаллизаванную часть, по.полнять свежим меитилбензоатом и затем заражать кристаллами dментилбензоата.

1Приме|р 4. В смесительном сосуде, снабженном охладительным з меевиком, охлаждают 30 л бензвна до температуры 10° С. Размешивая, добавляют твердый d, /-ментилгексагид|робензоат (около 520 кг), так что небольшой остаток остается нзраство.ренным. Насыщенный при температуре +10° С раствор отфильтровывают и нагревают приблизительно до температуры 12° С для того, чтобы возможно еще присутствующие зародыши кристаллов пе,рещли в раствор. Затем раствор вводят в дальнейший смесительный сосуд, также снабженный охладительным змеевиком. После охлаждения .раствора до 9° С заражают 5 кг /-ментилгексагидробз нзоата. После размешивания в течениэ приблизительно 2 час, кристаллизация закончена и кристаллы отделяют центрифугированием от маточного раствора и промывают холодных; бензином. Их .количество после зысушиванмя составляет сгколо 22 кг, из которых 5 кг составляют для заражения следующей партии. Маточный раствор в дальнейшем смесительном котле устана.вливают на температуру 9° С ii заражением 5 кг rf-ментилгексагидробензоата доводят до кристаллизации аналогичным образом. Из полученного кристаллизата омылением d- ил.и /-ментилэфира получают затем оптически чистый d- или /-ментол. Маточный раствор при температуре 10°С заново насыщают d, /- :ентилгексагидробензоатом и повторяют про.Цесс.

Пример 5. В двух смесительных сосудах в каждо.м по 87 кг d, /-ментил-4-метилбензоата (маслянистая жид кость, которую с трудом приводят к кристаллизации) смешивают с 13 кг метанола и охлаждают до -7° С.

Одии сосуд за.ражают 5 кг d-, другой 5 кг /-ме1Нтил-4-метилбензоата. После размешивания в течение 1 час кристаллы отделяют центрифугированием от маточного раствора и гфомызают холодным метанолом. Количество кристаллов составляло около 7 кг d- или /эфира. Омылением d- или /-ментилэфира получают оптически чистый d- или /-ментол. Пример 6. В двух смесительных сосудах растворяют по 80 кг d, /-мент11Л-4-этокс1 бе зоата и раствор охлаждают до температуры - 2° С. Оба сосуда заражают затем каждый 5 кг кристаллов d- или /-ментил-4-этоксибензоата и после размешивания в течение

1,5 час Кристаллы отделяют центрифугировавием от маточного раствора. После промыва;ния холодиым мета нолом получают около 7,0 кг d- или /-ментил-4-этоксибензоата, который омыляют в оптически чистый d- или /ментол.

Пример 7. В двух смесительных сосудах растворяют по 21,4 кг d, /-ме:1тил-3,5-диН1итробензоата в 178,6 кг ацетона при температуре 25° С и .раство.р охлаждают до 15° С.

Содержимое сосудов заражают затем 5 кг кристаллов d- или /-ментил-3,5-динитробеизоата. После размешивания в течен11е 1,5 час кристаллы отделяют центрифугированием от маточного раствора и промывают холодным

метанолом. Получают пр; близительно по 7,0 кг d- или /-.мечтил-3,5-Д11нитробензоата, который омыляют в оптически чистый d- или /-ментол.

Пример 8. В cмecитeльнo сосуде,

снабл енном охладительной системой, растворяют 50 вес. ч. d, /-неоментил-4-метилбензоата в 50 вес. ч. ацетона и охлаждают до 14,7° С. Раствор заражают 2.5 вес. ч. -неоментил-4метилбензоата. Затем охлаждают до 13,8° С и

раз:,1ещивают ещев течение 20 мин.

П р и м е р 9. 80.2 кг почти насыщенного раствора, состоящего из 13 вес. ч. d, /-неоментил-4-метоксибензоата ц 87 вес. ч. метанола охлаждают в смесительном сосуде, снабженном охладительным аг.регатом, до -f2,5°C и разбавляют 300 г й-неоментил-4-метоксибензоата.

Размешивают нр 1близительно в течение 50 мин и в продолжении этого времени понижают температуру до -3,5° С. Образующиеся кристаллы отсасывают и получают 1,23 кг (-иеоментил-4-метоксибензоата. Ол ыле:нием эфира получают оптически 4iiCTbu i -неоме; тол.

Получение /-неоментола может быть проведено аналогичным образом добавлен1ием в растзор d, /-неоментил-4-метоксибензоата кристаллов /-неоментол-4-ментоксибензоата и последующим омылением выкр- сталл 13ованного эфи|ра.

Пример Q. 5 г d, /-неоментил-3.5-динитробензоата растворяют в 33 г ацетона и в смесительном сосуде, снабженном охладительным устройством, разбавляют 0,5 г rf-неоментил-3,5-динит.робензоата. Затем охлаждают до

16,9° С и размешивают в течение 0,5 час. Образовавшиеся кристаллы отсасывают и иолучают 1,145 г а-иеомеитил-3,5-дииитробеизоата. Аналогичны.м образом получают /-яеоментол-3,5-динитробеизоата .посредством разбавлеиия раствора 0,5 г /-неоментил-3,5-динитробеизоата.

В результате омыления эфира получают оптически чистый d- «ли /-неомептол.

Пример П. 31,0 вес. ч. почти насыщенного раствора, состоящего из 21,6 вес. % метанола и 78,4 вес.% d, /-изоментил-4-метаксибепзоата, в нагреваемом до 50° С смесительном сосуде за,ражают 0,05 вес. ч. d-изоментпл4-мето;каибанзоата. Затем в течение 1 час охлаждают до +45° С, причем й(-изоментил-4мето;ксибензоат выпадает в кристаллическом виде. Вынавшие к-ристаллы отделяют и промывают холодным метанолом. Тяжким образом, получают 0,65 вес. ч. й -пзоментил-4-метокскоензоата, из .которого обычным образом (посредством омыления) получают оптически чистый rf-изоментол.

Аналогично посредством заражения маточного раствора /-изоментил-4-метоксибензоатом получают оптически чистый /-изомеитол.

|П р и м ер 12. 43,5 г d, /-изоментил-3,5-динитробензоата в нагреваемом, снабженном мешалкой и обратным холодильником, С0.суде растворяют в 6,5 г горячего толуола. Этот раствор при +105° С заражают 0,5 г rf-изомент1ил-3,5-диниБробензоата и в течение нодучаса,-перемешивая, охлаждают до 103° С. При этом осаждают 5,6 г с/-из-оментил-3,5-дииит робензоата в виде кристаллов, которые отсасывают. Из .полученного таким образом с/-изо1МвН|Тил-3,5-динит:робензоаТа путем омыления получают оптически чистый а-изоментол.

Аналогично описаннолгу выше способу путем заражения маточного раствора или реакционного .раствора /-изоментил-3,5-динит.робензоатом получают оптически чистый /-изоментол.

Пример 13. 55 г d, /-иеомантилбензоата растворяют в 45 г метанола и в .снабженной охлаждаюшим прибором мешалке npai -13,5° С заражают 0,6 г (-неоментилбензоата. Затем охлаждают до -14° С и перемешивают в течение 35 мин. При этом осаждаются 5,6 г а-неоментИоТбеизоата, который отделяют. Путем омыления (-неоментилбензоата получают оатически чистый (:/-неОмептол.

Аналопичс-1ым образом путем заражения маточного или реакционного раствора /-неоментилбеизоатом и последующего омыления полученной таким образом кристаллической

фракции .получают /-неоментол.

Пример 14. 31 г d, /-неоментилгексагидробензоата растворяют в 69 г метанола и в снабженной охлаждающим прибором мешалке при +14° С заражают 0,35 г твердого d- ieомантилгексагидробензоата. Затем охлаждают до +13° С и перемешивают в течение 25 мин. При этом осаждаются 2,9 г - неоментилгексагидробензоата, который отделяют. Путем омылепия й-неоментилгексапидробензоата получают оптически чистый d-неомеитол.

Аналогичным образом путем заражения маточного или реакционного раствора /-неомантилгексапидробензоатом и последующего омыления полученной таким образом кристаллической фракции получают /-нео.ментол.

Пред.мет изобретения

Способ разделения рацематной смеси сложных эфиров ароматических кислот и d, Iшзомеров ментола, неоментола и изолшнтола на антиподы d- или /-формы кристаллизацией с приме.нением омыления и выделения целеВО:ГО продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в расплав или раствор сложного эфира соответствующего спирта и гексагидробензойной или бензойной кислоты, замещенной .или иеза мещепной, добавляют соответствующий щелевой эфир d- или /-формы. Приоритет по признакам:

27.02.71- разделение рацематной смеси сложных эфиров ароматических кислот и d, Iизомеров ментола.

02.02.72- разделение рацематной смеси сложных эфиров ароматических кислот и d, Iизо.меров иео.чеитола или изоментола.