(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4Н-БЕНЗО- 4,Л-ЦИКЛОГЕПТА .а-И-тиоФннА .,
Низший алкил, а Р н
три- или тетраО
метиленовая группа, заключающийся в том, что 4Н-бензо - 4,5 -циклогепта- 1,2-Ь -тнофен |-4-он по№ вергают взаимодействию с галоидмагнийЬр гв шческим соединением формулы Hat-M -CHa-CH-CH-N-R PI Рд Из где R, Rp, Rq, имеют значения, Hcrt - С1, Вг ,D , Полученное соединение обра6атывают гидролизукшимагентом, например, вбшоим раствором хлористого аммония, с последуютей обработкой полученного соединения ере дством, ;Отшеплякн1га1« воду, и выделешЕем целевого продукта известньп способом. Однако в литературе нет сведений о спо собе получения соединений формулы 1. Предлагается способ получения соединений формулы 1, заключающийся в том, что соединение общей формулы 2 CH-COOR, где R., и А имеют указанные значеL id,О R - низший алкил, о подвергают гидролизу с последующим вы делением целевого продукта в виде кислоты или соли известным способом. Сложный эфир формулы 2 гидролизуют известным приемом до соответствующей карбоновой кислоты, например, водой при добавлении инертного в условиях реакции, скрещиваемого с водой огранического растворителя в кислой среде, например в присутствии одного из известных кислых ката.лизаторов, или в щелочной среде. Кислый гидролиз может быть проведен, например, при 60-12О С при кипячении с обратным холодильником. Шелочной гидролиз проводят при 20-150 0. Исходные соединения могут быть получе ны, например, следующим образом.
Соединения формулы 2 можно синтезироваТ1 если у соединений формулы 3, которой А, RJ имеют указанные ения, пвревоцят группу С V в грутьOOPjf л нмеет указанное значение, доя получения соединений формулы 2А, где R - низший алкил; 1, Rj, и А ик ёуказанные значения, соединения форму2Б, A-,X VyCHaCOORj (26) где R,ji 1 и А имеют «указанные зная, подвергают реакции обмена с соедиями формулы R - X де R. имеет указанные значения; X означает кислотный остаток реакнноспособного сложного эфира. I Сольволиз соединений формулы 3 осущео ,|вляют известным способом. Например, сов динение формулы 3 подвергают реакции с водным спиртом формулы «3 - ОН , где fn имеет указанные значения, в течение ЗО мин - 24 час (приблизи (тельно). Реакцию проводят в присутствии сильно кислых или сильно щелочных катализаторов, например сильной минеральной кислоты, такой как концентрированная хлористо водородная кислота, 20-75%-ная серная кислота, фосфорная кислота, или же сильних органических кислот, например органической сульфокислоты, или растворов гидроокисей щелочных металлов, например 10-50%-ныХ растворов гидроокиси натрия или калия. Для перевода группы СМ в сложноэфириую группу подвергают реакции обмена при 5 О-100 С соединения формулы 2, например в среде спирта Р„ОН, содержащего воду в количестве, эквивалентном используемому количеству соединения формулы 2, в известных условиях при добавке другого указанного растворителя в присутствии кисЛ(рго или основного катализатора. При желании соединения формулы 2 сначала переводят с помощью спирта в соответствующие иминоэфиры и последние предпочтительно с применением эквивалентного количества воды гидролизуют в сложные эфиры, Пример 1. 9,10-Дигидро-4-оксо7« -4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-Ь -тиофен -2-уКсусная кислота. Смесь из 15,0 г 9,10-дигидро-4-оксо4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- l,2-Ь -тиофеи-2-этилового эфира уксусной кислоты, 5,5 г едкого натра и 15О мл Н -бутанола перемешивают 24 час при температуре кипения. После охлаждения смесь выливают в 1 л воды, промывают водный раствор дважды бензолом и устанавливают добавлением 5 н. хлористоводородной кислоты значение рН 3. Выпавшую кислоту экстрагируют метиленхлоридом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Твердый остаток перекристаллизовывают из : бензола и получают целевое соединение, . 137-140°С (с разложением). Исходное соединение синтезируют следующими способами. А. Смесь 10О г 9,1О-дигидро-4Н-бензо- 4,51-циклогепта- 1,2-Ь - тиофен-4-она в среде 7СО мл концентрированной хлористоводородной кислоты и в 57 мл 4О%-ного раствора формальдегида при сильном перемешивании и охлаждении (1О-15 С) в течение 8 час насыщают хлористым водородом. Затем смесь оставляют на 14-18 час при комнатной температуре, выливают в 2,5 л ледяной воды и несколько раз экстрагируют хлоро формом. После сушки над хлористым кальцием упаривают экстракт и перекристаллиаовывают из 34iipa. 2-хлорметил-9,10-дигидро-. -4-оксо-4Ц-бензо- 4,5 -циклогепта- l, 2-tj -тиофен плавится при 82-83 С. Б. К раствору 100 г 2-хлорметил-9,1О1 -дигидро-4-оксо-4Н бензо- 4,5 Ч циклогепта- 1,2-Б -тиофена в 8ОО мл, N,1 -диметия;формамида добавляют 20 г тонкого порошка цианистого натрия и 1 г йодистого натрия. Перемешивают смесь в течение 1,5 час при 1ОО С, охлаждают до 2О С и выливают смесь в 4 л воды и 2 л эфира. Смесь перемешивают в течение 1 час и отделяют эфирный раствор. После отгонки растворителя перекристаллизовывают из эфира 9,1О-дигнДРО-4-ОКСО-4Н бензо- 4,5 -циклогелта- Г1,2-Ь -тиофент-2-ацетонитрил, т. пл. 92 -94 С. В. 9,1О-дигидро-4-оксо-4Н-бензо-р1,53Ч1иклогепта- l,2- Ь -тиофен-2-этиловый ,эфир уксусной кислоты. I Пример 2. 4-оксо-4Н-бензо-Г4,5 :-циклогепта- 1,2-Ь -уксусная кислотн. : Суспензию 12 г 4-оксо-4Н-бепзо- BiO)ц11Клогепта- 1,2-Ь -тиофен-2-этилового эфира уксусной кислоты в 70 мл воды и 140 мл концентрированной хлористоводородной кисШоты кипятят с обратным холодильником .при сильном перемешивании в течение 48 час. После охлаждения смесъ экстрагируют ;метиленхлоридом и промывают экстрат водой. Метиленхлоридный раствор трижды экстрагируют 8%-ным раствором едкого натре, щелочной водный раствор промывают эфиром и при 10-15 С подкисляют добавлением ;раствора хлористоводородной 5 н. кислоты. ;Полученную в виде маслообразного продукта кислоту экстрагируют метиленхлоридом, экстракт (Промывают водой, сушат над сульфатом магния, упаривают и остаток перекристаллизовывают из ацетона. Получен.ное соединение -плавится при 177-179 С. Аналогично примеру 1 или 2 {гидролизом соответствующих эфяров) получают и другие кислоты. 6-хлор-9,10-дигидро-ОС-метил-4-оксо-4Н-бензо-{4,5 -циклогепта- l,2-Ь -тиофен-2-уксусная кислота. Найдено, % : С 59,9; Н 4,3; SlO,2. Вычислено, % : С.6О,О; Н 4,1; 5 1О,О. Используемый в качестве исходного соединения 6-хлор-9,10-лигидро- ;,-метил-4,,.. , - т-, -оксо-4Н-бензо- 4,5 -ииклогепта- 1,2-Ь -тиофен-2-ацетонитрил может быть получен из 6-хлор-9,10-дигидро-4-оксо-4Н-бензо-|4,5 -циклогепта-Г1,2-Ь -тиофен-.2-ацетонитрила, т. пл. 1О5-112°СЧ ерекристаллиэовано из смеси бензола с гексаиом). 6 Фтор-4-сяссо-4|1-бензо- fl.s -циклогег та -тиофвн-2-уксусная кислота. Найдено, % : С 62,5; Н 9,0; 11,2„ Вычислено, % ; С 62i5; Н 9,1; S 11Д. , 9,1О-Дигидро-6 метокси-4-окси-4Н-беязо-|455}-циклогепта- 1,2-Ы -тиофеи-2-уксусная кислота. Найдено, % : С Н 4,9; 511,1. Вычислено, % : С 67,2; Н 4,9; S 11,2, 5-метил-4-оксо-4Н-бензо-.(4,5}-циклоге1ГГ&-Г1:|2-В -тиофен-2-уксусняя кислота. Найдено, % : С 67,4; Н 5,О; Sll,l. Вычислено, % : С 67,1; Н 511,2. Пример 3. 6-хлор-9,10-дигидрор4-оксо-4Н-бензо- 4,5 -циклогепта-f 1,2- Ь) тиофвн-.2-.уксусная кислота. При комнатной температуре в течение 20 час перемешивают раствор 5,3 г 6-хлор -9 Д О-дигидро-4-оксо-4й-бенао- 4,5 -циК , , -, . - логепта 1,2- а -тиофен-2-метилового эфира уксусной кислотыи 1,5 г гидрата окиси калия в 70 мл Д--оксана и 35 мл воды, затем разбавляют раствор 250 мл водь и промывают бензолом. После подкисления концен;грировашгой хлористоводородной кислотой экстрагируют-.-Выделившийся продукт хлороформоМ; промывают экстракт водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Из остатка путем перекристаллизации из смеси бензола с гексаном получают целевой продукт, ТоКЛ. 142-143 С, Исходные соединения могут быть получены следующим образом. А„ Смесь 50 г 6-хлор-9,10--дигидро-4Н -бенэо- 4,5 -циклогепта- 1,2- Ь -тиофен-4-он, 6Д г параформальдегида, 54 мл уксусной кислоты, 4О мл 85%-ной фосфорной кислоты и 86 мл концентированной соляной перемешивают в течение 5 час при кислоты 80 С, выливают на ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом агния и растворитель отгоняют. Полученный 6-хлор-2-Хлорметил-9,10 -дигияро-4Н -бензо- 4,5Т-циклогепта- Г1, 2-1 -тиофен 4-он перекристаллизовывают из эфира, То пл, 8О-82 С. Б, Смесь 2lj5 г 6-хлор-2-хлорметил 9j 10-дигидро-4Н -бензо- 4,5 -циклогепта- и.,2-Ь Тиофен-., 4,5 г цианистого натрия и О,5 г йодистого натрия в, 17О мл диметилформамида нагревают в течение 3 час при 7О С, охлождаюТэ- выливают на воду и экстрагируют бензолоМо После промывания водой, сущкк над сульфатом магния упаривания растворителя к пережристаллиза- цин из см оси гексана г; эфиром получают 6-хлор-9ДО-дигидро-4-оксо-4К-бензо-{4|,5 :-циклогепта- 11 j 2 - & -т1{офен-2-ааетонитрил5 т. пл. 128-130°С« 5 89 В, Из 5,3 г 6 Хлор-9ДО-дигидро-4окс« 4Н--бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-й1-тиофвн-2-ацетонитрила лвх;реде 85 мл этилового спирта получают 6 хлрр-9ДО дигидро-4гокср 4Й-бенз5 - 4,5 -циклогепта- 1,2-- -тиофен-2-этиловый эфир уксусной кислоты. Пример 4. 9ДО-дигидро-Л меТИЛ-4-ОКСО-4Й -бензо- 4,5 - цйклогепта- 1,2- У-тиофен-2-уксуснай кислота, К раствору 16,0 г 9,10 дигидро-(С меТИЛ-4-ОКСО-4Н бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2 ВЗ-тиофен-2-этилового эфира уксус|НОЙ кислоты в 400 мл метилового спирта комнатной температуре по каплям добав|приляют раствор 13,0 г едкого капи|, в 42 мл Полученный раствор перемешивают 24, воды, при 2О-25 С, добавляют 40О мл воды час П1. и выпаривают метиловый спирт. Затем водп ODlliOipnDaiv J JV1G ijntftvjooin % linpl. ijd 1 BUM- jjb,ft раствор промывают бензолом, подкисляют концентрированной хлористоводородной ; кислотой и экстрагируют хлороформом. После сушки над сульфатом магния упаривают хлороформ Н остаток, состоящий из указан;ного соединения,, перекристаллизовывают его из смеси ацетона с бензолом, т. пл. 118120°С. : Исходное соединение получают следуюши- |МИ СПОСОб||МИо ji А, к суспензии 8,2 г трет-буталата калия в 5О мл абсолютного эфира по каплям до;бавляют при комнатной температуре раствор, состоящий из 18,5 г 9,10-дигидро-4-оксо-4Н -бензо- 4,5 -циклогепта- 1, офен,ь2-ацетонитрила в 75 мл бензола,и смесь перемащивают 2 час при комнатной температуре. К реакционной смеси .л рикалывают ще раствср 11,5 г метилйодита в 50 мл абсод лютного эфира при комнатной температуре, перемешивают 1 час и выливают в ЗОО мл ледяной воды. Отделяют органическую фазу, экстрагируют водный раствор метиленхлоридом, промывают водой, объединенные кстрак,ты сушат над сульфатом магния, отгоняют 1растворитель. Остаток применяют без дальнейшей очистки. Б. 9ДО-дигидро-(Х.-метил-4-оксо-4Н-бензо- 4,5j-циклогепта-1 1,2-bj -тиофен-2-этиловый эфир уксусной кислоты. Раствор 20,7 г 9ДО-дигидро- Х-метил-4-ОКСО-4Н -бензо- 4,3 -циклогепта- 1,2-6 :-тиофен-2-ацетонитрила в НО мл абсолютного этилового спирта насыщают при комнатной температуре хлористым водородом, 24 час кипятят с обратным холодильникрм и упаривают досуха. Остаток пропитывают 75 мл этилового спирта и 2,2мл,воды и кипятят 2,5 час с обратным холодильником. Остаток растворяют в бензоле, п; омьгоаютводои, сушат над безводным сульфатом натрвя в выпаривают (растворитель. после очистки (перегонкой продукт кипит при 185-190 С. Пример 5. 7-Хлор-9,1О-дагидро-4-ОКСО-4Н -бензо- С4,5 :-цнклогепта- 1,2-Й -тиофен-2-уксусиая кислота, В условиях примера 4 из 9,О г 7-хлорI -9,10-дигидро-4-оксо-4Н -6eH3o-t4i5J -цйк1 логепта- 1,2- Ь -тиофен-2-этилового эфира уксусной кислоты и 6,9 г гидрата окиси калия, 225 мл метилового спирта и 20 мл 1ВОФ1 получают указанное соединение, которо после перекристаллизации из смеси бензола ; с ацетоном плавится при 184-185с. .0 Исходное вещество может бй1ть синтезиI ровано спеауюшя1лй способам,: j А. Из 7-ХЛОР-9,lO-ш гидpo-4H-бeнзo; - 4,5 -циклогепта- fl, 2 - Б -тиофеи-4-она : получают соединение 7-хлор-2-хлорметил: -9,10-дигидро-4Н -бензо- 4, з -циклогепта: - fl. 2- Б -тиофен-4-он, после перекристаллизации из эфира т. пл, 133-135 С. Б, 7-ХЛОР-9,10-ДИГИДРО-4-ОКСО-4Н -беи30- 4,5 циклогепта- l, 2-Ь -тиофен-2-ацетонитрил, перекристаллизованный из ензола, плавктся при 146-148°С. В. Из 10,О г 7-xлop-9,10-ш гидpo-4-oкcи-4H-бeнзo- 4,5 циклогепта- l ,2-Ц -тиофен-2:-ацвгонитрила в 160 мл этилового спирта получают 7-хлор-9,1О-дигидро-4-(жсо-4Н ,-бензо- 4,5 -циклогепта- l,2-Ь -тиофен-2-этиловый эфир уксусной кислоты, т. кип 215-218 С/0,04 мм рт. ст. 5 89 Формула изобретен Способ получения производных 4Н-бензо ,-Г4 |51аиклогепта- 1,2 6 -тиофена обшей (ФормУлы Щ1В их солей, где R« - водород или низший алкил водород, фтор, хлор фтор. бром, низший алкил или низший аг1коксигруппа; А - этиленовая или виниленовая группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы СН- COOR, имеют приведенные значения; - низший алкил, подвергают гидролизу с последующим ыделением целевого продукта в виде кио10ты или соли известным способом.
