Изобретение относится к способу получения новых нроизводных пиколиноБой кислоты, которые могут найти применение в медицине. Используя известные в органической химии реакции, например, реакцию нрисоединения изоцианатов к соединениям с подвилсным атомом водорода, авторы изобретения получили ряд новых соединений, обладающих иолезной биологической активностью. Иредлагаемый способ нолучения нроизводных ииколиновой кислоты общей формулы CH.YCNRR ii Y где R - низшая алкильная группа; R - водород или низшая алкильная груипа; R и R2 могут образовывать с атомом азота гетероциклическое кольцо; Y - атом серы или кислорода, заключается в, том, что окси- или галоидметилниколиновую кислоту или ее эфир подвергают взаимодействию с алкилизацианатом или с солью металла или солью амина дитиокарбаминовой кислоты. Целевой продукт выдедяют, а в случае применения эфира гидролизуют известным способом. Реакцию присоединения алкилизоцианата и 5-оксиметилниколиновой кислоты .лучше вести зо 5 10 15 20 25 в гомогенной системе в инертном органическом растворителе, в качестве которого лучше применять пиридин. По окончании реакции растворитель отгоняют из реакционной смеси, остаток растворяют в водном щелочном растворе и экстрагируют хлороформом для удаления побочных продуктов. Затем водную фазу нейтрализуют для осаждения соединения. В случае применения эфира процесс лучше проводить в среде инертного растворителя. Гидролиз полученного эфира обычно проводят водным или водно-спиртовым раствором щелочи и нейтрализуют кислотой для нрсдотвращения гидролиза эфирной групны при карбаминовом эфире. Используемую в качестве исходного продукта соль тиокарбаминовой кислоты можно получить по реакции сероуглерода с 2-х молярным эквивалентом амина, где 1 молярный эквивалент амина можно заменить другим основным соединением, например едкой щелочью или триэтиламином. Если применяют 1 молярный эквивалент едкого натрия, то получают натриевую соль дитиокарбаминовой кислоты (: S)SNa. Можно также применять серебряные, цинке вые, марганцевые или свинцовые соли дитискарбаминовой кислоты, замещенные на другие ионы мсгаллои, например, серебра, цинка, марганца или синица в качестве S-алкилирующсго реагента. Лучше нрименять инертный нейтральный растворитель, который растворяет галоидэфир во время реакции S-алкилирования галоидэфира солью дитиокарбамовой кислоты. В качестве растворителя лучше применять водный или высушенный ацетон или низший спирт. Пример 1. 2,0 г 5-оксиметилпиколиновой кислоты растворяют в 40 мл безводного ниридина и добавляют 1,5 мл метилизоцианата. Оставляют на ночь при комнатной температуре, затем нагревают при 80°С в течение 1 часа. Пиридин отгоняют, остаток растворяют в 0,1 н. водном растворе едкого натра и побочные продукты удаляют экстракцией хлороформом. Водную фазу нейтрализуют 2 н. НС1 до рН 4,0, а затем ее сушат при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом при нагревании, экстракт сушат и кристаллизуют из 90%-него спирта. В результате получают производное пиколиновой кислоты формулы си оанснз в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т. пл. 157-158°С. Найдено, %: С 51,43; Н 4,84; N 13,18. C9nioN2O4. Вычислено, %: С 51,42; Н 4,80; N 13,33. Исходную 5-оксиметилпиколиновую кислоту получают следующим способом. 2,8 г 2,5-диоксиметилпиридина и 1,1 г двуокиси селена суспендируют в 20 мл диоксана, смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение 2,5 час. Выпавший из реакционной смеси металлический селен отфильтровывают и промывают водой. Промывки смешивают с фильтратом и смесь сушат при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл воды, добавляют 3 мл 30%-ной перекиси водорода и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, затем смеси дают стоять в течение ноЧИ. Оставшуюся перекись водорода разлагают с помощью платинового катализатора, реакционную смесь выпаривают и высаживают 2,6 г 5-оксиметилпиколиновой кислоты в виде бесцветных капиллярных иглоподобных кристаллов с т. пл. 216°С (разл.). Выход 84%. Найдено, %: С 54,76; Н 4,60; N 8,92. СуНтЫОз. Вычислено, %: С 54,90; Н 4,61; N 9,15. Пример 2. 7,4 г гидрохлорида метилового эфира 5-оксиметилпиколиновой кислоты (кристаллы с т. пл. 146°С) растворяют в 8 мл воцы и нейтрализуют бикарбонатом натрия, затем экстрагируют хлороформом и после отгонки получают 6,5 г метилового эфира 5-оксиметилниколиновой кислоты в виде масла. Продукт растворяют в 50 мл хлороформа и к раствору добавляют 3 мл метилизоцианата и Ш мл пиридина. Смесь нагревают при 35°С в течение 3 час, затем при 60°С в течение 2 час. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и перекристаллизовывают из воды. Получают 8,1 г производного эфира пиколи1 овой кислоты формулы .,:;гч,.х НгОСКНСН Г 11 II А о HbCOOC N в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т. пл. 131 -132°С. Выход 98%. Найдено, %: С 53,52; Н 5,41; N 12,51. CioH,2N204. Вычислено, %: С 53,53; Н 5,39; N 12,50. 7,0 г этого производного пиколинового эфира суспендируют в 75 мл (1,2 эквивалента) 0,5 н NaOH и при перемешивании при комнатной температуре в течение 5-10 мин достигают почти полного растворения. Соединение гидролизуют в течение 30 мип, затем в реакционную смесь добавляют 18,7 мл 2 н. НС1 для ее нейтрализации, затем ее сушат при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью метанол : этилацетат (1:1) при нагревании. Экстракт выпаривают и остаток перекристаллизовывают из 90%-ного этанола. В результате получают 6,8 г производного пиколиновой кислоты формулы СНгОС НСНь О НООС N в виде бесцветных иглоподобных кристаллов т. пл. 157-158°С. Выход 95%. Найдено, %: С 51,43; Н 4,84; N 13,18. C9HioN204. Вычислено, %: С 51,42; Н 4,80; N 13,33. Сравнительный пример. 2,5 г карбаматного производного (т. пл. 0°С), полученного по реакции метилового фира 6-оксиметилпиколиновой кислоты с меилизоцианатом, суспендируют в 27 мл (1,2 экивалента) 0,5 н. NaOH и перемешивают при омнатной температуре в течение 30 мин. Рекционную смесь нейтрализуют 6,7 мл 2 н. С1 и сушат в вакууме. .Соединение экстрагируют смесью метанол : этилацетат (1:1) при нагревании, затем пеекристаллизовывают из этилацетата. В результате получают 2,3 г производного иколиновой кислоты формулы СНгОанв где R - СНз, в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т. пл. 132,5-134°С. Выход 98%. При смешении полученного соединения со стандартным соединением, которое было отдельно нолучено, и плавлением смеси, не наблюдалось депрессии температуры плавления; ИК-спектр поглощения полученного соединения был таким же, как и у стандартного соединения. По этому способу метилизоцианат заменяют этилизоцианатом или пропилизоцианатом. В результате получают соединения указанной формулы, где R - CjHs, с т. пл: 145°С, и где R-СН(СНз)2, с т. пл. 128°С. Пример 3. Получение этилового эфира 5хлорметилпиколиновой кислоты. 1 г этилового эфира 5-оксиметилпиколиновой кислоты смешивают с 5 мл тионилхлорида и нагревают в течение 1 часа. Затем тионилхлорид отгоняют и добавляют воду, раствор нейтрализуют бикарбонатом натрия. Продукт экстрагируют хлороформом, экстракты хлороформа отгоняют и получают 1,0 г этилового эфира 5-хлорметилпропионовой кислоты, выход 91%. Т. кип. соединения 117°С/1 мм рт. ст. Солянокислая соль полученного соединения, перекристаллизованная из смеси метанол- этиловый эфир, представляет собой бесцветные иглоподобные кристаллы с т. пл. 149- 150°С. Найдено, %: С 45,54; Н 4,61; N 5,93; С1 30,15. СэНюСШОг-НС. Вычислено, %: С 45,79; Н 4,70; N 5,93; С1 30,03. Получение дитиокарбаматного производного пиколиновой кислоты. 1,2 г натрий N,N-димeтилдитиoкapбaмaтa растворяют в 10 мл водного ацетона (вода: 2: 10 по объему) и охлаждают до О-5°С. 1,5г этилового эфира 5-хлорметилпиколиновой кислоты растворяют в 5 мл ацетона и по каплям добавляют к указанному раствору. Смесь перемешивают при О-5°С в течение 40 мин, реакционную смесь разбавляют водой. Осаждают гидрат промежуточного соединения формулы -HzSCUlchs) S С НэООС- N Соединение перекристаллизовывают из безводного этанола, т. пл. 52-53°С. Выход 1,8 г (80%). Полученное безводное соединение после сушки в вакууме имеет вид масла. Найдено, %: С 48,27; Н 5,57; N 9,38; S 21,16. Cl2Hi6N2O2S2-H2O. Вычислено, %: С 47,58; Н 6,00; N 9,27; 521,17. 1,4 г указанного промежуточного продукта суспендируют в 24 мл 0,25 н. NaOH и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Соединение гидролизуют и растворяют. Реакционную смесь нейтрализуют соляной кислотой. Осадок перекристаллизовывают -из водного этанола и получают дитиокарбамат. Т. пл. 136-138°С, выход 1,1 г (92%). Найдено, %: С 46,98; Н 4,70; N 10,92; S 24,82. CloHi2N2O2S2. Вычислено, %: С 46,88; Н 4,72; N 10,93; S 24,98. Пример 4. 1,0 г натрий Н,Ы-пентамегилендитиокарбамата растворяют в 10 мл водного ацетона (вода : ацетон 2:10 по объему) и охлаждают до О-5°С. 1,0 г этилового эфира 5-хлорметилпиколиновой кислоты растворяют в ацетоне и по каплям добавляют к этому раствору. Смесь перемешивают при О-5°С в течение 40 мин, затем разбавляют и соединение экстрагируют хлороформом. Экстракты сушат и хлороформ отгоняют, получают 1,6 г бесцветного маслянистого промежуточного соединения формулы Л„Л С НдООС 1,6 г этого промежуточного соединения растворяют в 12 мл этанола. Добавляют 12 мл 0,5 н. NaOH и ведут реакцию при комнатной температуре и перемешивании в течение 2 час. Реакционную смесь нейтрализуют соляной кислотой и разбавляют водой. Осадок перекристаллизовывают из водного ацетона и получают дитиокарбаматное производное формулыс Т. пл.: 142°С, выход 1,25 г (84,5%). Найдено, %: С 52,21; Н 5,58; N 9,44; S 21,58. Ci3Hi4.N2O2S2. Вычислено, %: С 52,70; Н 5,44; N 9,46; S 21,60. Пример 5. 1,1 г натрий N-изопропилдитиокарбамат растворяют в 10 мл водного ацетона (вода : ацетон 2 : 10 по объему) и охлаждают до О-5°С. 1,1 г этилового эфира 5-хлорметилпиколиновой кислоты растворяют в 4 мл аиетона и по каплям добавляют к первому раствору. Смесь перемешивают при О-5°С в течение 40 мин, затем разбавляют водой. Осадок перекристаллизовывают из метанола и по 7
лучают 1,5 г промежуточного соединения формулы.
гх.СНг5СКНСК(СНь)2 I iT
AJ
CoHjOOC- N
с т. пл. 131 -133°С, выход 1,5 г (96%).
Найдено, %: С 52,08; Н 6,07; N 9,38; S 21,58.
CisHisNaOaSzВычислено, %: С 52,34; Н 6,08; N 9,39; S 21,46.
0,3 г промежуточного соединения суспендируют в 3 мл 25%-ной серной кислоты и нагревают при температуре обратной перегонки в течение 2 час. Затем реакционную смесь нейтрализуют до рН 3,5 с помощью водного раствора карбоната натрия. Осадок перекристаллизовывают из этанола -и получают дитиокарбаматное производное с т. пл. 174-176°С, выход 0,26 г (95%).
Найдено, %: С 49,16; Н 5,25; N 10,18; S 23,54.
CiiHi4N202S2.
Вычислено, %: .С 48,89; Н 5,22; N 10,37; S 23,68.
Предмет изобретения
1. Способ получения производных пиколиновой кислоты общей формулы
.; 4 xCH2YCNR R Г ifII
Л J1Y S.
х -и
ноос
N
где R1 - низшая алкильная группа; R - водород или низщая алкильная группа; R и R могут образовывать с атомом азота гетероциклическое кольцо; Y - атом серы или кислорода, отличающийся тем, что (окси- или галоидметил)пиколиновую кислоту или ее эфир подвергают взаимодействию с алкилизоцианатом или с солью металла или солью амина дитиокарбаминовой кислоты, с последующим выделением целевого продукта или в случае применения эфира гидролизом его известными методами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае применения эфира процесс проводят в среде инертного растворителя. Приоритет по признакам: 16.04.71 при R - низший алкил; R - водород; У - кислород. 29.11.71 при W - низщий алкил, R и R образуют гетероциклическое кольцо с атомом азота; Y - сера.
