СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРЛГИДРОБЕНЗОДИАЗЕПИНОНЛ Советский патент 1974 года по МПК C07D243/12 

Изобретение относится к способу получения новых производных тетрагидробензодиазеиинона, обладающих пенными фармакологичсски.ми свойствами. Предлагается осиованный на известной реакции N-алкилирования бензодиазепииов снособ нолучения ироизводных тетрагидробснзодиазенинона общей формулы I где RI - насыщенный нли ненасьпцениый с прямой или разветвленной непыо алкил с 1--6 атомами углерода. алкил с 2-3 атомами углерода, замещенный оксигрупной в (о-положении, циклоалкил-метил с 3 или 6 атомами углерода в кольие; R2 - а-пиридил или фенил, из которых последний может быть замещен в орто-положении галогеиом, ннтроили трифторметильной грунной; Кз - водород, галоген, окси-, трифторметил-, нитро- или цианогруппа. или их солей, зак.почающийся в том, что соинетию оби1ей формулы II ОН;;, -с KB где Rj и Нз штеют указанные выще значе я, алки, ируют соединением общей форму III где RI имеет указанное выше значение ил;: уппа -с-с-н / X - подопод или анион кислоты.

с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными ириемами.

Процесс можно вести в присутствии осиования.

Для иолучеиия соедипеиия общей формулы I, где RIоксиалкил, соединеиие общей

формулы II алкилируют предпочтительно галогеисодержащим спиртом при добавлеиии слабоорганической или неорганической основы преимуществепно при нагревании в автоклаве. В некоторых случаях целесообразио добаилять органический растворитель, наиример ьизший или высший спирт. Оксиэгильную группу люжао звести реакцией обменного разло ке 1ия сосдииеппя общей формулы И с окисью зтилепа в присутствии сильного основания, например тритона В (N, N, N-триметилN-бензиламмоиийгидроксида), и при необходимости в присутствии соответствующего растворителя или смеси растворителей, таких, как спирт, тетрагпдрофуран, диметилформамп;1, иногда 15 смеси с водой.

Соединения общей формулы I могут соответственно их алгинамид-етруктуре образовывать адд.нтнйиые соли с кислота; 1н, например галогенокодородными, серной и метаисульфопОБО;;.

Г1 р и м ер 1. 7-Хлор-1 -.метпл-5-феннл-1Н2,3,4,5-тетрагидро-1,5-беизодпазепип-4-он.

4 г 7-хлор-3-фенил-1Н-2,3,4,5-тетрагпдро-1,5бепзодиазепин-4-она растворяют в 100 мл метанола, смешивают с 10 мл метнлйодида п 2 г карбоната калия и кипятят с обратным холодильником при размешивании в течение 20 час. Реакционную смесь сгушают в вакууме, разбавляют 50 мл воды и 5 мл 2 н. раствора едкого патра и извлекают встряхиваиием с метнленхлоридом. Продукт высушивают сульфатом магния, отсасывают, сгупдают в вакууме и кристаллизуют из циклогексана.

Выход 3,8 г (90%); т. пл. 137-139°С.

П р и м е р 2. 1-{2-Бутег1Нл)-7-иитро-5-фенпл-1Н-2,3,4,5-те7рагидро-1,5 - бензодиазепин4-оп.

6 г 7-нптро-5-фенил-1Н-2,3,4,5 - тетрагидроК5-бензодиазепин-4-она растворяют в 20 мл сухого диметилформамида п 30 мл абсолютного тетрагпдрофурана и разбавляют 1,5 г амида натрия. Смесь размешивают при комнатной температуре в течение 1 час, добавляют 12 г кротилброми;,а и выдерживают 2 чае нри комнатной температуре, после чего подвергают реакции в течение 3 час при 40С. Далее добавляют 5 мл метанола, нейтрализуют ле,чяной уксусной кислотой, выпаривают в вакууме, разбавляют 50 мл зоды и извлекают встряхиванием с метиленхлорндом. Масля ;ый нродукт отделяют хроматографичееки на колонке с силикагелем от исходного материала, причем в качестве элюирующего вещества применяют смесь уксусный эфир - циклогексан (70:30). Продукт кристаллизуют из изопроннлэфира. Выход 4,5 г (63%); т. пл. 135 .

П р н м е р 3. 1-Аллил-7-хлор-5-фенил-1Н2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бепзодиазепин-4-он.

15 г 7-хлор-5-фенил-1Н-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензодиазепин-4-опа раетворяют в 200 мл абсолютиого метанола и добавляют 30 г аллилбромида и 10 г бикарбоната калия. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 26 чае, выпаривают в вакууме и кристаллизуют из воды. После отсасывания кристаллы промывают водой и перекристаллизовывают из метанола. Выход 11 г (83%); т. пл. 138- 139°С.

При м е р 4. 7-Бром-1-р-оксиэтил-5-фенилП{-2,3,4,5 - тетрагидро-1,5-бензодиазепин-4-он.

10 г 7-бром-5-фенил-1Н-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бепзодиазепин-4-она растворяют в 500 мл метанола н 50 мл воды, смешивают с 75 мл окиси этилена н 0,5 мл тритона В. После нагревания в течение 50 час до 45С реакционную смесь сгущают в вакууме и целевой продукт кристаллизуют из воды. Выход 7,3 г (64%); т. пл. 154---155°С (из метанола).

Пример 5. 1-(3-Оксиэтил-5-фенил-7-трифторметил - 1Н-2,3,4,5 - тетрагидро-1,5-бензодиазепии-4-он.

10 г 5-фенил-7-трифторметил-1 H-2,3,4,5-тeтpaгидpo-l,5-бeнзoдиaзeпип-4-oнa подвергают еакцнн обменного разложения с окисью этилена по примеру 4. Непрореагировавший исходный продукт, как и загрязнения, отделяют на селикагельной колонке (растворитель-смесь этиловый эфир уксусной кислоты - циклогексан, 75; 26). Продукт криеталлизуют после затирания с эфиром. Выход 3,1 г (27%); т. ил. 91-92Т.

Пример 6. 7-Бром-1- --оксипропил-5-фенил-1П-2,3,4,5-тетрагидро-1,5 - бепзодиазепин4-он.

6,4 г 7-бром-5-фенил-1Н-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензодиазепин-4-она, 6 г бикарбоната калия. 50 мг йодида калия и 30 мл 1-бромпропанола-3 нагревают 6 час в автоклаве до 100°С. Затем сгущают в вакууме, поглощают в метиленхлориде и экстрагируют водой. После 15ысушивания сульфатогу магния выпаривают . вакууме и отделяют побочные продукты на колонке, заполненной кремнием (условия, как ii npnMCDC -. Выход 1,2 г (15,8%); т. пл. 161 --163 С.

А 1алогично получают соединения, приведенные в т1блпце.

6

на, ыщснный 11ЛИ ненасыщенный с прямой или с разветвленной цепью алкпл с 1-б атомами углерода, с 2- 3 атомами углерода, замещенный оксигруппой в со-ноложеннн, циклоалкилмети, е 3 ii,in 6 атомами углерода в кольце:

- а-инридил и,1н фенил, из которых последний может быть замещен в орто-положении галогеном, иитро- или трифторметильной группой;

атом водорода, галоген, окси-, т 1пфторметил-, нитро- или ппаногрупиа, ЛП их солей, о т л н ч а ю ni, и и с я тем, что

1де R2 н RS имеют указанные выще значения, 59 алкнлнруют соеднненпем общей формулы III

, где RI имеет указанное значение или