(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОКИСЛОТ, ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ ИХ НИТРИЛОВ, ИЛИ их СОЛЕЙ металла производным угольной или мургШьнной кислоты, предпочтительно с двуокисью углерода юш сероуглеродом, а также с карбозйши, isupHмер диэтвлкарбонатом шш дизхшпно бошюы, сложным эфиром галогенйоуравышой кислоты шП}жмер этиловым эфиром, трет бутиловым эфиром, аллиловьш эфиром, 2 метокеиэтшювьш эфиром, 3 - хлорпрогашовым эфиром, фешшовым шш бегаиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, с галоидным «изНом, шнример бромцианом, или с карбамоилгалогепидом, например даэтиловым карбамоилхлоридом. Полученную свободную ;ислоту можно превращать в соль обычным обраэом, обрабатывая ее например, примерно стехиометрическнм количеством обраэующего соль средства (аммиаком, амииом или гидроокисью, карбонатом или гидрокарбо иатом щелочного или щелочноземельного мезгалла). Обработкой кислотой, например соляной, серной или уксусной кислотой, можно переводить сола, такого рода в свободные кислоты до достижения необходимого значения рН. Соединение с основной группой, налример е а(ъе(ногруштой, можно переводить в кислотно- адоитивную соль, обрабатьшая его, например, неорганической или органической кислотой или соответствующим анионообмешшком и изолирзя образовавшуюся соль. Кислотно-аддитивную соль можно превращать в свободное соединение, обрабатьшая ее основанием, например шдроокисью щелочного ме1алла, аммиаком или гидрокскльныад анионообменкиком. Такими кислотно-адаптивными солями являются, например, соли с неорганическими кислотами, (соляной, бромистоводородной, серной, фосформой, азотной или хлорной кислотой), или органическими кислотами, в частности органическиГУШ карбоновыми или супьфоновыми кислоталта (муравьиной, уксусной, пропионовой,янтарной, гликолсвой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, пщроксималеиновой, пировиноградной, феиилуксусной, бензойной, 4 - аминобенэойной, антраниловой, 4 - гидроксибензойной, салициловой, аминосалициловой, змбоновой или никотиновой кислотой, а также метансульфоиовой, этансульфононой, гидроксиэтансульфоноаой, этиленсульфоновой, беизолсульфонопой, галогенбенэолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой, сульфаниловой или циклогексилсульфаминовой кислотой), далее метионином, триптофаном, лизином или аргинином. Эти соли и дру1-ие, например пикраты, можно употреблять дпя очистки, свободные кислоты можно превращать в их соли, последние можно выделять из сырой смеси и из изолированных солей можн получать затем свободные соед11ие1шя. Полученные смеси изомеров можно разделять па отдельные известным образом, например путем фракционированной дистилянии или кристаллизации и/или хроматографии. Рацемичссз5е продукты мояшо расщеплять й оптические етшояьНэ шпртп р, разделением дкаетереоизомерibjx аодей nyiervi фракщюнированной кристаллизаии смесей даастереоиэомерных солей с d - или иннойкислотой или d - а - фешшэтиламнном, d ft( нафтил) зтилагушном или -цинхонйдиаоми, сли желательно, выделения свободных антиподов з солей. Описанные реагсадш проводят по известным метЬдам, например в присутствии или в отсутствие разбавителей, предпочтительно таких, которые инерпш по отношешгю к реагентам и/или могут растворять последние. и р и м е р 1. Смесь 2,5 г магния, 50мл тетрагидрофураш и несколько капель метилйодида прикапьюают при перемешивании к раствору 26,1 г |3 циклопропил - 4 - пиперидинобензилбромида в минимальном количестве тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодилышкотя до конда реакции. Затем в течение 50 мин при 0° С пропускают пузырьками двуокись углерода через реакционную смесь при сильном перемешиван1ш, затем разбавляют водой, прибавляя соляную кислоту, доводят рН до 5,5 и зкстрагируОл ;-ростым эфиром. Органический экстрткг зысу}Л1 вают, вьшаривают и остаток перекристаллйзовывают из метанола. Получают - дкклопропил Ф н}Шернд1-1нофе1-шлуксусную кислоту, т.пл. 149-ISi C. При соответствующем подборе исходных веществ можно nonyuj-sTb аналогачно следующие боедкнения: 3 - хлор 4 рлорфояннофешлацетони.трил, т.пл. 124-126°С после перекристаллизации из простого петролейного эфира; 3 - хлор - 4 - пиперидинофенилацетонитрил, т.пл. 55-56°С; амид 4 гошеридпкофетглуксуснсй кислоты, т.пл. 172-175°С после перекристаллизации из этанола ; морфолид 4 - пиперидинофенилтиоуксусной кислоты, т.пл. 156-158° с после перекристаллизации из этанола; морфолид 4 - пирролидинофеннлтиоуксусной кислоты, т.пл. 168-}71°С после перекристаллизации из этанола; морфолид 4 - морфолинофе О лтиоуксусной кислоты, т.пл. i 64-166° С после перекристалга1защга из ацетона; сложный метиловый эфир 4 - шшеридинофенил а сусной кислоты тонкослойная хроматограмма с силикагелем в качестве неподвижной фазы и со смесью бензола и ацетона (9:1) в качестве подвижной фазы дает R.,61 метиловый эфир 3 - пипериш нофеиил уксусной кислоты, т.кип. 105-И 5° С 0,05 мм рт. ст. 3 - хлор - 4 - пирролидинофенилуксусную кислоту, гидрохлорид которой плавится при 194---196° С после перекристаллизации из смеси метанола и простою эфира;
4 - пирролиданофенилуксусную кислоту, т.пл. 138-141°С;
морфолид 4 N гексаметиленаминофенилтиоуксусной кислоты, Т.ПЛ. 121-129° С после кристаллизации из метанола;
морфоляд 4 N - гептаметиленаминофеннлтиоуксусной кислоты, т.Ш1.122-124С;
амид а -, (4 - пиперидинофенил) пропионовой кислоты, тлл. 165-167° С;
4 (3 - пирролин - 1 - ил) фенилуксусную кислоту, Т.НЛ. 162-165 0 после перекристаллизации из этанола;
морфолид 4 - (4 - метилпиперазино) фенилтноуксусной кислоты, Т.ПЛ. 208-211°С после перекристаллизавди из ацетона;
4 - шшеридннофешшацетонитрил, т-пл. 64-67° С после перекристаллиза1До1 из гексана;
слож}н ш зтиловьш эфир а - (4 - пиперидинофенил) - j3 - циклопропилпропионовой кислоты, гидрохлорид которого плавится при 149-152° С после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты;
сложный эпшовьй эфир 4 - (2 - оксопирролидино) фенилуксусной кислоты, т.кип. 171-175 с/ 0,15 мм рт. ст, Т.ПЛ 63-65° С;
сложный эталовьш эфир 4 - (2,5 - диоксопирролидиио) фекилуксусной кислоты, т.пл. 118-12)°С после перекристаллизащш из бензола;
мс }фолид 4 - (4 - гидроксипиперидино) фенилтиоуксуской кисяоты, ,пл. 170-172° С после перекристплизации из метанола;
сложньш этиловый эфир 4 - (2,6 - даоксопиперидино) фештуксусной кислоты, т.пл 147-149°С после перекристаллизации из смеси этанола и простого диэтилового эфира;
сложиьш этиловый эфир а - {4 - (2 - оксопирролидийо) фенил пропионовой кислоты, т.кип, 180-185°ф,15 мм рт. ст. т.пл. 42-44°С;
сложный этиловый эфир а- 4- {3 пирролин -1 - ил) фенил - - циклопропилпропионовой кислоты, Т.ПЛ. 56- 58°С после перекристаллизации из гексана;
сложный этиловый эфир а - 4 - (3 - пирролин -1 - ил) фенил иэомасляной кислоты, т.кип 98° С/ 0,22 мм рт. ст.;
сложный этиловый эфир 4 - (2,5 - диоксо - 3 -пирролин - 1 - ил) - фенилуксусной кислоты, т.пл. 77-79° С после перекристаллизации из циклогексана;
сложный этиловый эфир а - 4. (2,5 - диоксо- 3 - пирролин - 1 ил) - фенил пропионовой кислоты, т.пл. 87-89°С после перекристаллизации иэ циклогексана.
П р и м е р 2. Концентрированный раствор 2,33 га- (4 - пиперидинофенил) пропионовой кислоты в простом эфире обрабатывают 0,45 г этиламина и получают соответствующую соль аммония, которая плавится при 167-170°С после перекристаллизации из смеси этанола и простого диэтилового эфнра.
Аналогично можно получить соли аммония также путем обработки а - (4 - пиперидинофенил) пропионовой кислоты этаколамином (0,61 г) т.пл. 109-112° С после перекристаллизации из смеси этанола и простого эфира;
2 - диметиламинозтанолом (0,89 г), т.пл. после перекристаллизации из смеси этанола и простого зфира;
н - гексиламином (1,01 г), т.пл. 136-138°С после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты;
пирролидином (0,71 г), т.пл. 127-129°С после перекристаллизащш из сложного этилового эфира уксусной кислоты;
пиперидином (0,85 г), т.пл. 143-145 °С после
перекристаллизации из сложного эттшового эфира уксусной кислоты;
морфолином (0,87 г) т.Ш1. 117-120° после перекристаллизаадн из сложного эVилoвoгo эфира уксусной кислоты.
Примерз, Соединяют насьццеиные растворы 2г d,E - а - (3 - хлор - 4 - пиперидинофенил) пропионовой кислоты и 1,18г - о - (1 - нафтил) этила шна в этаноле. Отфильтровьшают образовавшийся осадок и перекристаллизовьшают его несколько раз из этанола. Полученная сольплавится при 140-142° С, 0,27 г этой соли растворяют в 15мл 6 н. водного раствора гидроокиси натрия. Раствор промывают простым эфиром, подкисляют его 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют простым эфиром. Промьшают органический эк стракт водой, сушат, фильтруют и вьшаривают его, получают - а - (3 - хлор - 4 - пиперидинофенил) пропионовуюкислоту, Q. 38° (в этаноле). Соединяют Насьпценные растворы 3,67 г d,E- а -(3 - хлор - 4 - пипериданофенил) пропионовой кислоты и 2,3 г d.- а - (1 - нафтил) этиламина в этаноле. Образовавшийся осадок отфильтровывают н перекристаллиэовывают его несколько раз иэ этанола. Полученная соль плавится при 141-142° С, 0,34 г этой соли растворяют в 20 мл 6 н. водного раствора гидроокиси натрия. Раствор промьшают простым эфиром, подкисляют его 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют простым эфиром. Органический экстракт промьшают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают d - а хлор - 4 - пиперидинофенил) пропионовую
кислоту, а ,8 (в этаноле).
Формула нзобретения
Способ получения третичных аминокислот общей формулы-о
A N-Eh-C-COOH
,1
Кг
где R, - водород, алкил;
Rj - водород, аклил, циклоалкнл;
Ph - замещенная или незамешенюя фе ннлеягруппа;
А - 1шз1шш аякилен, влхекилен, азаа осяяеи, оксаалкнлея. тиаалкилеи, причем Ява имеюютхся гетероаюма отделешл от друга, по ювеяыаЛ мере, одним апмюм угжрода,
шяя их сложюа эфироа, или их нитрилов, или X овяей, отличающийся тем,чтосоедажиие «впей формулы
В,
AJW-Rh-- l3 Кг
где RI, RJ, РН и А имеют указанные зна ения;
RS - |цело шой металл или остаток галогенида магния,
подвергают взаимодействию с реакциониоспосо&шм проязвошшм угольиой или мурав&иной кислоты, шяример с углекислым газом, или с этиловым з4ч1ром хлормурюьииой кислоты, или с дизтилка1 штом, шш с %омцианом, с последующим выделетем целевого продукта в виде основания или переведеиюм его в соль известим способом.
