1
Изобретение относится к способу получении новых соединений, являющихся, производными алкалоида эбуриамина и обладающих физиологической активностью.
Известен способ получения алкалоида винкамина, относящегося к тому же классу индольных алкалоидов, что и эбурнамин, заключающийся в том, что с /-гомоэбурнамонин превращают в диоксиэбурнамонин окислением последнего получают два стериоизомера, щелочной гидролиз которых дает соответствующую оксикислоту, которую после метилирования и окисления трехокисью серы превращают в винкамин.
Однако известный способ является многостадийным и в результате его использования получают алкалоид винкамин, в котором, в отличие от эбурнамина, отсутствует замесгитель в положении 17.
Предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, являющиеся производными эбурнамииа и обладающие ценными свойствами.
В соответствии с изобретением описывается способ получения производных эбурнамина общей формулы
в которой:
RI означает атом водорода или гидроксильную группу;
Ra представляет собой карбоксильную грунпу или алкоксикарбонильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
Кз обозначает гидроксильную группу или алкоксильный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или их солей.
Способ заключается в том, что ановичкамин подвергают взаимодействию с алкоголятом или перманганатом щелочного металла, и полученный продукт выделяют или переводят в соли известными приемами.
Аповинкамин растворяют в растворителе, преимущественно в этаноле, и к реакционной смеси при температуре кипения прибавляют по каплям раствор алкоголята щелочного металла. За реакцией следят с помощью хромотографии в тонком слое. Кипячение реакционной смеси нродолжают до тех нор, нока характерное для винкамина нятно более не удается обнаружить. После этого клняченне реакционной смеси нрекращают. Раствор охлаждают и прибавляют сильную кислоту, нреимущественно концентрированную соляную кислоту и доводят рН до значения 7. Полученный раствор упаривают досуха и остаток растворяют в хлорированном углеводороде, нанример, в хлористом метилене. Раствор отфильтровывают и фильтрат унаривают нри нониженном давлении досуха, остаток растворяют в этиловом спирте и перекристаллизовывают. Или ановинкамин растворяют в смеси муравьиной кислоты и ацетона и приготовленный раствор охлаждают до температуры 0°С, затем смешивают с водным раствором перманганата щелочного металла. Через 5 мин реакцию прекращают, прибавляя восстанавливающее средство, в качестве которого наиболее целесообразно использовать бисульфит щелочного металла. Значение рН полученного раствора доводят до 8 и основание выделяют из раствора экстракцией хлористым метиленом, полученный раствор высущивают, унаривают досуха и полученный после упаривания остаток растворяют в растворителе, -преимущественно в этиловом снирте, после чего из нолученного раствора выделяют целевой продукт. Или раствор подвергают воздействию кислоты, фармакологически пригодной для подобных целей, преимущественно винной кислоты, или соединения, пригодного для нолучення четвертичной соли, в результате чего получают аддитивную соль с кислотой или четвертичную соль, которые неносредственно после этого выкристаллизовываются из раствора. Получаемые предлагаемым способом фармакологически активные соединения могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов. Пример 1. 1б-Карбокси-17-метоксиэбурнан. 0,14 г (0,006 моль) металлического натрия растворяют в 100 мл безводного метилового спирта. В приготовленном растворе метилата натрия растворяют 1 г (0,0029 моль) аповинкамина и полученный раствор кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. При исследовании реакционной смеси с помощью хроматографии в тонком слое пятно, соответствующее ановинкамину, постепенно исчезает и появляется новое нятно. Если реакция протекает Неполностью, то вновь производят добавление раствора метилата натрия, который приготовлен из 0,014 г металлического натрия и 20 мл безводного метилового спирта, и реакционную смесь еще раз нагревают при гемпературе кипения с обратным холодильником в течение 1 час. Затем раствор охлаждают до температуры 20°С и посредством добавления концентрированной соляной кислоты доводят рН до значения 6. Раствоп унаривают при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена, и раствор выдерживают в течение 4-5 час при О-2°С. Выделившийся хлористый натрий отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Сухой остаток, полученный после упаривания, растворяют в 20 мл безводного этилового спирта, причем вещество кристаллизуют из раствора при О-2°С. Выход 16 - карбокси - 17 - метоксиэбурнана 0,78 г (78%). Хроматография в тонком слое показывает, что полученный продукт однороден и имеет т. пл. 264°С. Вычислено, %: С 71,16; П 7,39; N 7,90; ОСНз 8,78. Найдено, %: С 71,50; Н 7,23; N 7,90; ОСНз 8,92. Пример 2. Тартрат-17-гидроксивинкамина. 1 г (0,0029 моль) ановинкамина растворяют в смеси, состоящей из 200 мл ацетона и 1,3 мл концентрированной муравьиной кислоты. Приготовленный раствор охлаждают до температуры 0°С и затем смещивают с раствором, содержащи.м 0,94 г (0,004 моль) перманганата калия в 50 мл дистиллированной воды. Реакционный раствор перемещивают в течение пяти минут, носле чего реакцию нрерывают посредством добавления 15 мл 10%ного водного раствора бисульфита натрия. Выделившуюся из раствора в виде осадка и окрашенную в темный цвет окись марганца отфильтровывают, промывают водой и промывные воды объединяют с фильтратом. рН полученного указанным образом раствора доводят до 8,0 посредством прибавления 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Щелочной раствор пять раз экстрагируют дихлорметаном, используя для каждой экстракции но 200 мл растворителя. Органическую фазу высущивают над безводным углекислым калием и затем упаривают досуха при нониженном давлении. Полученный сухой остаток растворяют в 10 мл метилового спирта и доводят рН раствора до значения 3,0 посредством прибавления раствора винной кислоты в метиловом спирте. Продукт кристаллизуется при О-2°С. Выход тартрата 17-гидроксивинкамина 0,94 г (94%). Хроматография в тонком слое показывает, что полученный продукт однороден, т. пл. 215°С. Вычислено, %: С 57,68; Н 6,19; N 5,38. Найдено, %: С 57,58; Н 6,62; N 5,37. Предмет изобретения Снособ получения нроизводных эбурнамина общей формулы 5 и которой: RI означает атом водорода или гидроксильную группу; R2 представляет собой карбоксильную группу или алкоксикарбонильную группу, со-5 держащую от 1 до 6 атомов углерода; Кз обозначает гидроксильную группу или б алкоксильный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что аповинкамин подвергают взаимодействию с алкоголятом или перманганатом щелочного металла, и полученный продукт выделяют или переводят в соли известпыми приемами.
