Способ получения производных винциновой кислоты или их солей или их четвертичных солей Советский патент 1980 года по МПК C07D519/04 A61K31/4375 A61K31/475 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНЦИНОВОЙ КИСЛОТЫ или их СОЛЕЙ или их ЧЕТВЕРТИЧНЫХ Изобретение относится к способу получения новых синтетических произ водных класса алкалоидов vinca, а именно производных винциновой кислоты общей формулы 1. :RZ clzHj где R - этил, u -ОКСИЭТИЛ, R - гидроксильная группа и R2 водород, если R. - й-оксиэтил R-J и Rj BMecTe образуют углерод-углеродную связь, или их солей, или их четвертичных солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Использование известного метода этерификации карбоновых кислот алкил галогенидами или алифатическими спир тами в присутствии водоотнимающих средств (I) позволяет получать новые производные винциновой кислоты, об- ладающие фармакологической активностью ГЯ. Цель изобретения - расширение ассортимента синтетических производных винкаминовых алкалоидов, обладающих

(Ч .СОЛЕЙ ценными фармакологическими свойствами . Цель достигается описываемым способом получения производных винциновой кислоты формулы 1 или их солей, или четвертичных солей, заключающимся в том, что винциновую кислоту подвергают взаимодействию с этиленгалоидгидрином или с этиловым спиртом в присутствии водоотнимающих средств, предпочтительно серной или уксусной кислоты или уксусного ангидрида, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде, в виде солей или четвертичных солей известными методами. ..Пример 1. Винциновая кислота 1 г (0,0026 моль винцина растворяют в 50 мл безводного метанола и раствор перемешивают с 0,56 г СО,01 моля)гидроокиси калия. Смесь в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают до 2025С и с помощью ледяной уксусной кислоты доводят до рН 6-7, после чего винциновая кислота сразу же начинает выделяться в виде кристаллов. Смесь с целью достижения полной кристаллизации продукта выдерживают в течение 8-10 ч при 0-2°С, затем кристалличесий продукт отфильтровывают, промыват с 10 мл метанола и сушат. Таким бразом получают 0,95 г хроматограически гомогенной вИнциновой кислоы С98%); т.пл. 214°С.

Вычислено,%: с 68,09, Н 7,07, 7,56.5

Ci5%604.Найдено,: С 68,ОГ, Н 7,49, 7,58.

d О (0,1 н) - NaOH, с 1).

Rf (на силикагеле, растворитель: Ю :6:20:11 смесь этилацетата, ледяной ксусной кислоты, пиридина и воды) . 0,31.

ИК-спектр: 3700-3200 см (VOH), 3100-2880 см- ( СН2.СНЗ ), 1630 см 15 V С-С), 781, 738 см- (у СЕ).

Пример 2. Винциновая кислота - -гидроксиэтилэфир. 4 г (0,01 моля) ВИНЦИНОВОЙ кислоты перемешивают с. .0,48 г (о,012 моля) твер- 20 дои гидроокиси натрия и 40 мл этиленхлоргидрина и смесь.кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Течение реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (адсор- 25 бент: силикагель растворитель смесь:этилацетат:ледяная уксусная кислота:пиридин:вода 60:6:20:11. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до 20-25 С, перемешивают со 100 мл водного раствора серной кислоты, затем для достижения рН 8-9 добавляют 20%-ный водный раствор, едкого натра. Из содержащего осадок раствора продукт экстрагируют с хлороформом 3 X 50 мл, экс- 35 тракты хлороформа соединяют, сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в 15 мл смеси 40 бензол:этанол 95:5 и раствор хроматографир1тот на колонне, содержащей 30-кратное количество силикагеля по отношению к весу продукта выпаривания ( размер частиц силикагеля ле 0,05-0,2 мм). Отбирают фракции элюата по 200 мл каждая. Для фракции с 1 по 7 в качестве элюата применяют смесь бензола и этанола 95:5 и для фракции с 8 по 15 применяют смесь бензола и этанола 90:10. Отдельные 5U фракции идентифицируют с помощью тонкослойнойхроматографии; фракции с с 7 по 15, содержащие необходимый Й-гидраксиэтилэфир винциновой кислоты, соединяют и выпаривают при по- 55 ниженвом давлении. Остаток после выпаривания кристаллизуют из 15 мл эфира. Таким образом получают 2,2 г -оксизфилэфира винциновой кислоты (49%); 1б6-168 с.40

Ri 0,5( на силикагеле, растворитель: 60:6:20:11 смесь этилацетата, ледяной уксусной кислоты, пириАина и воды

Cw 63,9 (с 1, в,пиридине).

ИК: 3700-3000 см (V ОН, V СН ароматическая , 3000-2800 (V CHiCHj), 1725 см (V ) , 1220 см-(} сое), 1180 см ( V СОС) 810 ( У СН )

Вычислено,%: С 66,7; Н 7,2 iN 6,7.

C HjoOsNi.

Найдено, %: С 66,8, Н 7,1, N 6,6.

Пример 3. Винциновая кислота- -оксиэтилэфировый метилйодид 0,2 г (0,00048 моля) ;б -гидроксиэтилового эфира виндиновой кислоты растворяют в 5 мл метанола и перемешивают с 0,1 г (0,0007 моля) метилиодида. Смесь в течение 5 ч выдерживают при, 20-25 С, контролируя реакцию с помощью тонкослойной хроматографии (адсорбент-силикагель, растворитель-смесь хлороформ : этил ацетат:метанол 8:1:1). После завершения образования четвертичной соли реакционную смесь выдерживают в течение 9 ч при 0-2°С с целью выкристиллизовывания продукта. Затем кристаллы отфильтровывают, промывают 4-5 мл охлажденного ацетона и осушают. Таким образом получают 0,23 г гидроксиэтилового эфира винциновой кис.л§ты (85,7%; , 239-243°С. РЗ Г) +27,6° (с 0,08 в метаноле

Пример 4. Этиловый эфир аповинциновой кислоты.

1 г (0,0027 моля) винциновой кислоты перемешивают с 50 мл безводного этанола добавляют 3 мл концентриро ванной серной кислоты и смесь кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. Течение реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до 2О-25 С и при пониженном давлении сгущают до объема 6-8 мл. Концентрат разбавляют водой до 150 мл и добавлением 20%-ного раствора едкого натра доводят рН до 8-9. Из содержащего осадок раствора продукт экстрагируют с помощью 6x50 мл дихлорметана. Органические экстракты соединяют, сушат над безводным карбонатом калия, отфильтровывают и при пониженном давлении выпаривают. Остаток выпаривания растворяют в 5 мл бензола и хроматографируют на колонке, содержащей десятикратное количество окиси алюминия (111) по отношению к весу остатка выпаривания. Колонка элюируется бензолом и отбирают фракции по 10 мл каждая. Содержащие продукт фракции 1-3 соединяют и при пониженном ДЕШлении выпаривают. В остатке получают 0,63 г этилэфира аповинциновой кислоты Сб1% от теоретического. . DKI5 +56,40 Сс 0,7, в пиридине)

Rf 0,77 адсорбент, силикагель, растворитель: 8:2:1 смесь лорофррма, этилацетата и метанола . ЙК-спектр: 3100-3000 см ( СН ароматическая., 3000-2800 см (VCHjC 1728 (, 1635 см ( ), 1265 (VCOC), 1168 ), 817 (VCH). Пример 5. Тартрат этилэфира аповинциновой кислоты. К 0,63 г (0,0016 моля этилэфира аповинциновой кислоты добавляют насыщенный винной кислотой этиловый эфир до рН 4-5. Реакционную смесь выдерживают в течение 8-10 ч при для кристаллизации продукта, затем кристаллы отфильтровывают, про мывают охлажденным до этиловым эфиром и осушают. Таким образом получают 0,45 г тартрата этилэфира аповинциновой кислоты С51%), т.пл. 98-104с. -. рч . +52,7 (с 1, в пиридине). RX адсорбент, силикагель, растворитель 8:2:1 смесь хлороформа, этилацетата и метанола) 0,77. Пример 6. Аповинциновая кис лота - этиловый эфир - гидросульфат натрия. 0,23 г (0,006 моля) этилового эфи ра аповинциновой кислоты растворяют в 5 мл бензола. Из 11,5 гидросульфата натрия и 15-20 мл бензола подготавливают хроматографическую колонку и заполняют бензольным раствором эти лового эфира аповинциновой кислрты. Образованную таким образом соль элюируют хлороформом, причем собирают фракции по 10 мл каждая. Содержащие целевой продукт фракции 1-7 соединяют и при пониженном давлении выпаривают. Остаток после выпаривания пере мешивают с 6 мл эфира и вьадерживают в течение 8 ч при 0-2°С с целью крис таллизации. Таким образом получают 0,24 г гидросульфата натрия этилового эфира аповинциновой- кислоты (79% от теоретического), т.пл. 123-127°С. f (адсорбент: силикагель, раство ритель: 8:2:1 смесь хлороформа, этил ацетата и метанола) 0,72. W 40,3° ИК-спектр: 3000-2800 см ( V 2700-2300 cM-.(vlc(OH)) . . 1740 см С0 1230 , 1075 см (vJjO,) 848 см (с-0)Бьшо установлено, что новые соеди нения общей формулы 1 обладают.избирательным мозговым, сосудорасширяющим дeйcтвиeм по своей эффективности они превосходят большинство описанных соединений. Фармакологичес кое исследование этих соединений про водят на наркотизируемых с помощью хлоралозуретана (Ch1ога1ose-Urethan) собаках. Кровоснабжение конечностей измеряют на бедренной артерии, мозговое кровоснабжение - на внутренней сонной и на позвоночной артерии, сопротивление кровообращения в сосуда вычисляют из кровяного давления и из соответствузощих величин кровоснабжения. Активные вещества во время этих исследований вводят внутривенно в дозах 1 мг/кг. Изменения, обраруженные по сравнению с замеренными до ввода активных веществ величинами, оценивают в процентном отношении и средние величины, полученные для шес ти животных приведены в таблице. Для сравнения были указаны в таблице также результаты экспериментальных исследований, полученные с помощью успешно применяемого в настоящее время в терапии виикамина. Средние величины полученных с по-; мощью внутривенно вводимых доз в 1 мг/кг активного вещества, вы«1исленных в %% изменений. Активное вещество А Винциновая кисло-2 +2 +5 +5 та -Оксиэтиловый эфир винциновой -8 +2 +6 +41 кислоты -19 -17 +19 +1 Винкамин Обозначения в отдельных столбиках таблицы: А - кровяное давление (мм рт.ст.); В - частота пульса; С - кровоснабжение в конечностях (мл/мин); D - мозговое кровоснабжение (мл/мин). .Из приведенных в таблице результатов видно, что-йбвьовающее мозговое кровообра1дение действие оказывает особенно заметно Й -оксиэтиловый эфир, который по своей эффективности в несколько раз превосходит эффективность винкамина. Стимулирование кровоснабжения в конечностях менее заметно, в первую очередь увеличивается кровоснабжение мозга. Однако, обгчее воздействие на кровообращение также более значительно чем у известного винкамина. Изготовляеьаое по изобретению новые соединения благодаря своим фармакологическим свойствам можно применять при различных.сосудистых заболеваниях, при лечении атерюскЛероза, а также при лечении гипертонии. Формула изобретения 1. Способ получения производных винциновой кислоты общей формулы ЬгН5 где И. этил, i-оксиэтил;

t - гидроксил ная группа и водород, если Д - -оксиэтил; Я и и R. вместе образуют углеродуглеродн)йо связь, или их солей , или их четвертичных солей, отличающийся тем, что винциновую кислоту подвергают взаимодействию с этиленгалоидгидрином или в присутствии водоотнимакмцих средств с этиловым спиртом и полученный целевой продукт вьаделяют в свободном виде, в виде солей или четвертичных солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве водоотнимающего средства используют серную или уксусную кислоту или уксусный ангидрид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1968, с. 343-348.