Способ получения производных карбациклина Советский патент 1988 года по МПК C07C177/00 

сд

О5

1

Изобретение относится к получения новых производных .карбациклинов общей формулы

сн -соон

I .

о

I СНо

1 сн

л

С-.

R.

A-W-D-E-PI

1

где R R

А W D

метильная группа;

оксигруппа;

- rpjmna;

оксиметиленовая группа;

CHB-CHj-группа, где В низший алкил; Е - -С С-группа,

обладающих улучшенными фармакологи- ческим.и свойствами - гипотензивными а также тормозящими агрегацию тромбоцитов - в сравнении с природными . простагландинами ряда Е.

Цель изобретения - получение новых производных простагландина, обладающих преимзпцествами в фармакологическом отношении перед природными простагландинами.

678562

в вакууме. После хроматографии полученного остатка на силикагеле элюи- рующее средство - смесь этилового

g эфира уксусной кислоты и изопропило- вого спирта 8:2).

Получают 290 мг 11,15 бис-тетра- . гидропиранипового эфира (5E)-(16RS)- 16-метил-З-окса-18,18,19,1 9-.тетра10 гидро-6а-карбапростагландина-12 . Для отщепления защитных групп 290 мг бис-тетрагидропиранилового эфира перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре с 28 мл смеси, сос15 тоящей из -уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:10), и непосредственно после этого смесь упаривают в вакуз ме, Остаток хроматографи- руют на силикагеле (элюент - смесь этилового эфира уксусной кислоты и уксусной кислоты 99:1). В результате получают 105 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

Исходный материал, примененный дпя синтеза целевого соединения.по примеру 1, получают следующим образом.

1а. 2-f(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(TeT30 рагидропиран-2-илокси)-6-(E)-(3S, 4RS)-4-метил-З-(тетрагидропиран-2- илокси)-окт-1 -ен-6-инил -бицикло (3.3.0) октан-З- Илиден -этанол-1 . К раствору 4,и г триэтилового эфи20

25

Изобретение относится к области простагландийов,, в частности к получению производных карбациклина формулы 1 « р:; сн-СН2-0-СН2.-СООН . A-W-D-E-PI где R - метил; R оксигруппа; А - СН СН-группа; W - оксиметилено- вая группа; D - СНВ-СН -группа; В - низший апкил, Е - СнС-группа, Обладающих гипотензивной, а также тормозящей агрегацию тромбоцитов активностью. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение целевых продуктов ведут этерификацией соединения формулы I, где вместо группы - -CHj-0-СНг-СООН присутствует , а RI, А, W, D и Е - имеют указанные значения, и свободные окси- группы защищены в виде тетрагидропи- раннлоксигрупп. Процесс проводят в присутствии основания производным хлоруксусной кислоты формулы Cl-CH -COORj, где Rj - катион щелочного металла, с последующим переводом защищенных ОН-групп в свободные и выделением целевых продуктов. i 0 05

И

р и м е р 1. (5E)-(16RS) ос ра фосфоноуксусной кислоты в 80 мл

тил-З-окса-18,18,19,1 9-тетрадегидро- 6а-карбапростагландин-12.

К раствору 530 мг 2- f(E)-(lS, 5S,6R,7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илок- си)-6- I(E)-(3S, 4RS)-4-метил-З-(тет- рагидропиран-2-илокси)-окт-1-ан-6- инил -бицикло(3.3.0) октан-3-илиден - этанола- в 3 мл тетрагидрофурана прибавляют, при 10°С 0,77 мл 1,52 М раствора бутиллития в гексане, смесь перемешивают в течение 5 мин, смешивают затем с 3 л диметилформамида и 4 мл диметилсульфоксида, после чего к смеси прибавляют 225 мг литиевой соли хло згксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, выливают ее в воду со льдом, производят подкисление I0%-ным раствором лимонной кислоты, смесь экстрагируют ди- этиловым эфиром, органический раствор промьшают один раз насыщенным раствором хлористого натрия, сушат . над сернокислым магнием и упаривают

тетрагидрофурана при прибавляют 1,73 г трет-бутилата калия, смесь п ремешивают в. течение 10 мин, смешивают с раствором 4,45 г (1R,5S,6R,

40 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)-(3S,4RS)-4-метил-З-(тетрагидро пиран-2-илокси)-окт-1-ен-б-инил}-би цикло (З.З.О)-октанона-З в 45 мл то луола и затем перемешивают смесь в

45 течение 20 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого смесь разбавляют 600 мл диэтилового эфира, производят экстрагирование один раз водой и один раз 20%-ным

50 раствором гидроокиси натрия, органи ческий раствор промьшают водой до нейтральной реакции промьшных вод, сушат над сернокислым магнием и упа ривают в вакууме. Остаток растворяю

55 в смеси гексана и диэтилового эфира (3:2) и раствор фильтруют через сил .кагель. В результате получают 3,7 г .ненасьш1;енного сложного эфира в виде бесцветного маслообразного вещества

тетрагидрофурана при прибавляют 1,73 г трет-бутилата калия, смесь перемешивают в. течение 10 мин, смешивают с раствором 4,45 г (1R,5S,6R,

40 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)-(3S,4RS)-4-метил-З-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-окт-1-ен-б-инил}-би- цикло (З.З.О)-октанона-З в 45 мл толуола и затем перемешивают смесь в

45 течение 20 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого смесь разбавляют 600 мл диэтилового эфира, производят экстрагирование один раз водой и один раз 20%-ным

50 раствором гидроокиси натрия, органический раствор промьшают водой до нейтральной реакции промьшных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Остаток растворяют

55 в смеси гексана и диэтилового эфира (3:2) и раствор фильтруют через сили- .кагель. В результате получают 3,7 г- .ненасьш1;енного сложного эфира в виде бесцветного маслообразного вещества.

последовательно экстрагируют 5%- ным раствором серной кислоты, водой, 5%-ным раствором кислого углекислого натрия, промьшают водой до нейтральной реакции промьшных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из смеси гекса- на и диэтилового эфира. В результате получают 80 г тозилата (т.пл.43°С. К суспензии 8,7 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) прибавляют 34 г метштмалонового эфира и смесь в течение А ч нагревают при температуре ее кипения с обратньм холодильником. Непосредственно после этого к смеси прибавляют при комнатной температуре 35 г 1-тоэилокси-Зйентина и 130 мл ДМЭ, после чего наг- 20 ° соединение (выход 5,3 г).

ревают в течение 8 ч при температуре ее кипения с обратным холодильником. Затем смесь нейтрализуют уксусной кислотой, смешивают со 130 мл воды, производят экстрагирование диэтило- вым эфиром, три раза промьшают органический раствор водой, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Остаток подвергают очистке с помощью перегонки в вакууме при 12 мм рт.ст. При 150-156 С перегоняют 24 г алкилированного метилмалоно- вого эфира, который нагревают в 160 мл диметилсульфоксида и 1,5 мл воды в течение 6 ч с 7,5 г хлористого лития при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Непосредственно после этого реакционную смесь выливают в 400 г воды со льдом, производят экстрагирование диэтиловым эфиром, органический раствор промьгоают в два раза водой, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После перегонки остатка при 92°С и 12 мм рт.ст. получают 14 г этилового эфира 2-метилгеп- тиновой-5 кислоты в виде бесцветной жидкости..

К раствору 18,6 диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 280 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям при температуре -70°С 73 мл 1,7 М раствора бутиллития в гексане. Смесь перемешивают в течение 15 мин и затем к ней медленно прибавляют раствор 10,5 г этилового эфира 2-ме- тилгептиновой-5 кислоты в 48 мл тетрагидрофурана. Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч при -7 0° С,

35

ИК-спектр, см- : 3600, 3410 2940, 1712, 1602, 1588, 1277, 948.

5с. (1К,58,6К,7К)-7-(ТЁтраг 25 пиран-2-илокси)-6 t(E)-(3S,4RS (тетрагидропиран-2-ш1окси)-4-м нон-1-ент7-инил -бицикло (3.3 танон-Э J.

По аналогии с описанным в п 30 ЗЬ из 5,3 г о/-спирта, полученн соответствии с примером 5Ь, по 5,4 г бис-тетрагидропиранилово эфира в виде маслообразного ве

ИК-спектр, см- : 2963, 2866 968.

5 d. 2-(E)-(lS,5S,6R,7R)-7 рагидропиран-2-илокси)-6- (E)4К8)-4-метил-3-(тетпагидропира Ш1окси)-нон-1-ен-7-инил -бицик 40 (3.3.0)октан-3-илиден -этанолПо аналогии с примером 1а и кетона, полученного в соответс примером 5с, после разделения меров с помощью хроматографии чают в виде неполярного соедин 1,4 г 2-{(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7гидропиран-2-илоксн)-6- (Е)-(3 4-метил-3--(тетрагидропиран-2-и нон-1-ен-7-инил -бицикло (3.3 тан-3-илиден -этанола-1 и 2,9 левого соединения в виде бесцв маслообразного вещества.

ИК-спектр, см- : 2610, 3400 2862, 1600, 970. . ,

П р и м е р 6. (5Z)-(16RS)Диметил-3-окса-19,19,20,20-тет гидро-ба-карбапростагландинПо аналогии с описанным в п 1 из 810 мг аллилового спирта

45

50

55

-

13678568 нейтрализуют уксусной кислотой и упаривают в вакууме. После перегонки остатка в вакууме при 0,6 мм рт.ст.

и 130 С получают 10,8 г целевого соединения в виде бесцветной жидкости.

5 Ъ. (1К,55,бК,7К)-3,3-Этилендиок-1 си-7-бензоилокси-6-(Е)-(35,4К8)-3- окси-4-метилнон-1-ен-7-инил бицик

ло-СЗ.3.0) октан.

По аналогии с описанным в примере За из 12,2 г (1К,5В,бК,7Ю-3,3-эти- лендиокси-7-бензоилокси-6-формилби- цикло (3.3.0)-октана и 11,9 г фосфоната, полученного в соответствии с примером 5а, получают 14,5 г ненасыщенного кетона, который посредством восстановления с применением 8,2 г боргидрида натрия переводят в целе5

ИК-спектр, см- : 3600, 3410, 2940, 1712, 1602, 1588, 1277, 970, 948.

5с. (1К,58,6К,7К)-7-(ТЁтрагидро- 5 пиран-2-илокси)-6 t(E)-(3S,4RS)-3- (тетрагидропиран-2-ш1окси)-4-метил- нон-1-ент7-инил -бицикло (3.3.0) ок- танон-Э J.

По аналогии с описанным в примере 0 ЗЬ из 5,3 г о/-спирта, полученного в соответствии с примером 5Ь, получают 5,4 г бис-тетрагидропиранилового эфира в виде маслообразного вещества.

ИК-спектр, см- : 2963, 2866, 1737, 968.

5 d. 2-(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(TeT- рагидропиран-2-илокси)-6- (E)(3S, 4К8)-4-метил-3-(тетпагидропиран-2- Ш1окси)-нон-1-ен-7-инил -бицикло 0 (3.3.0)октан-3-илиден -этанол1.

По аналогии с примером 1а из 5,3 г кетона, полученного в соответствии с примером 5с, после разделения изомеров с помощью хроматографии получают в виде неполярного соединения 1,4 г 2-{(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7(TeTpa- гидропиран-2-илоксн)-6- (Е)-(3S,4RS)- 4-метил-3--(тетрагидропиран-2-илокси)- нон-1-ен-7-инил -бицикло (3.3.0) ок- тан-3-илиден -этанола-1 и 2,9 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см- : 2610, 3400, 2940, 2862, 1600, 970. . ,

П р и м е р 6. (5Z)-(16RS)16,20- Диметил-3-окса-19,19,20,20-тетраде- гидро-ба-карбапростагландин.

По аналогии с описанным в примере 1 из 810 мг аллилового спирта, полу5

0

5

ченного в соответствии с примером 5 d и им€1ющего Z-конфигурацию., получают 180 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества. ,

ИК-спе Ктр,. : 3430 (широкая), 2030, 1721, 1600, 1425, 968.

П р и м е р 7. (5E)-(15RS)-15-Me- тил 3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро- ба-карбапростагландин-lj,

По аналогии с описанным в примере 1 из 0,45 г 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7- (тетрагидроциран-2-илокси)-б-f(Е)- (ЗК8)-3-метш1-3-(тетрагидропиран-2- илокси)-окт-1-ен-6-инил -бицикло- (3.3.0) октан-3-илиден -этанола-1 и 210 мг литиевой соли хлоруксусной кислоты получают 270 мг 11,15-бйс- тетрагидропиранилового эфира (5Е)- (15К5)-15-метил-3-окса-18,18-, 19,19- тетрадегидр о-ба-карбапростагланди- на-и . После отщепления защитных групп получают 108 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного в:ещества.

ИК-спектр, см- : 3410 (широкая), 2945, 1720, 1600, 968.

Исходный материал, примененный для синтеза целевого соединения, по примеру 7,получают следзтощим способом .

7а. 2--(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(TeT- рагидропкран-2-илокси)-6- (Е)-(3RS)- 3-метил-3-(тетрагидропиран-2-ш1окси) экт-1-ен--6-иннл -бицикло (3.3,0) октан-З-шн-щен -этанол- .

По ансьлогии с описанным в примере 1а из 1,7 г (1R, 5S,6R,7R)-7-(TeTpa- гидропиран-2-илокси)-6- (Е)-(3RS)-3- мё тил-3-(те траг идропиран-2-илокси)- окт-1-ен 6-инил -бицшсло (3.3.0)-ок- танона-3 после разделения изомеров с помощьвз. хроматографии получают в виде нешшярного соединения 320 мг 2-{(Z)-(:lS,5S,6R,7R)-7-(тeтpaгидpo- пиран-2-илокси)-6- (Е)-(3RS)-3-метил 3-(тетра идропиран-2-илокси)-окт-1 - ен-6-инил -бицикло (3.3.0)октан-3- илиден -этанола-1 и 950 мг целевого; соединения в виде бесцветного масло- Ьбразно го вещества.

ИК-спектр, см- : 3600, 3400, 2945 2865, 1600, 970.

П р и м е р 8. (5Е)-3-Окса-18,18, 19,19-тетрагидро-6а-карбапростаглан- , .

По аналогии с описанным в примере 1 из 0,92 г 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7

0

5

(тетрагидропиран-2-илокси)-6- Г(Е)-3- (тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен- 6-инил1-бицикло (3.3.0)-октан-3-или- ден)-зтанола-1 и 430 мг литиевой соли хлоруксусной кислоты получают 51 О мг 11,15-бис-тетрагидропиранило- вого зфира (5Е)-3-окса-18,18,19,19- тетрадегидро-6а-карбапростагланди-: - на-Ц. В результате последующего отщепления защитных групп получают 245 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, СМ : 3400 (широкая), 5 2225, 1722, 1600, 972.

Исходный материал, примененный для синтеза целевого соединения,получают следующим способом.

8а. 2{(F,)-( lS,5S,6R,7R)-7-(TeTpa- гидропиран-2-илокси)-6- (Е)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6- инил -бицикло (З.З.О)-октан-З-или- ден}-этанол-1.

По аналогии с описанным в примере 1а из 3,35 г (1R, 5S, 6R,7R)-7-(тетрагидропиран- 2-Ш10к си) -6- (Е)-З-тетра- гидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил- бицикло(3.3.0)октанона-3 после разделения изомеров с помощью хромато-. 0 графии получают в виде неполярного соединения 820мг (Z)-(1 S,5S,6R,7R)-, 7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- 3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1- ен-6-инил -бицикло-(3.3.0)октан-3- илиден-зтанола- и 1,9 г целевого соединения с виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр., см- : 3600, 3405, 2943, 2865, 1600, 968.

П р и м е р 9. (5E)-(16RS)-16..19- Диметил-3-окса-18,19-дидегидро-6а- карбапростагландин-1,

По аналогии с описанным в примере 1 из 0,97 г 2-t(E)-(lS, 5S,6R,7R)-7- , 5 (тетрагидропиран-2-илокси)-6- (1Е)- (3 S,4RS)-4,7-диметил-З-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1 ,6-диенил -би- цикло (3.3.0) октан-3-илиден1-этано- ла- и 450 мг литиевой соли хлоруксу - сной кислоты получают 490 мг 11,15- бис-тетрагидропиранилового зфира (5Е)-(16RS)-16,19-диметил-З-окса- 18,19-дидегидро-6а-карбапростаглан- . В результате последующего, отщепления защитных групп получают 160 мг целевого соединения в виде маслообразного вещества.

ИК-спектр, 3410 (широкая), 2925, 1720, 1600, 965,

5

0

0

5

3

ШС-спектр, см- : 2945, 2870, 1700, 1655, 970.

.1,2 г литийалюминийгидрида порциями прибавляют при 0°С к перемешиваемому- раствору 3,9 г слоясного эфира, полученного в соответствии с описанным вьше, в 130 мл диэтилового эфира по.сле чего смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Избыточное количество реагента разрушают посредством прибавления по каплям этилового эфира уксусной кислоты, затем прибавляют б мл воды, смесь перемешивают в течение 2 ч при , фильтруют и упаривают в вакуума. Остаток хромато графируют на силикагеле (элюент-смес диэтилового эфира и гексана 3:2).

Получают в виде неполярного соединения 1,05 г 2-f(Z)-(lS,5S,6R,7R)- 7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- t(Е) (3S,4R,S)-4-метил-3-(тетрагидропиран 2-илокси) -окт-1-ен-6-инил j-бицикло (3., 3.0) октан-3-илиден|-зтанола-1 - и 2,2 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см- : 3605, 3450, 2940 2865, 1600, 970.

П р и м е р 2. (5Z)-(16RS)-16-Me- тил-3-окса-18, 1 8,19,19-тетрадегидроба-к-арбапростагландин-12..

По аналогии с описаньгым в примере 1 из 490 мг аллшювого спирта, полученного в соответствии с описанньм в примере 1а и имеющего г-конфигурацию получают 85 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного ве- ще сгва.

ИК-спектр (СНС1з). : 3340 (широкая), 2920, 1722, 1600, 1420, 966.

П р.и м е р 3. (5E)-(16RS)-16,20- Диметил-3-окса-18,18,19,19-тетраде- гидро-6а-карбапростагландин-1,2.

По аналогии с описанным в примере I из 0,5 г 2-i(E)-(lS,5S,6R,7R) -7- (тетрагидропнран-2-илокси)-6 (Е)- (ЗS54RS)-4-мeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн- 2-илoкcи)-нoн-l-eн-6-инилJ-биц Iклo (3.3.0) октан-3-илиден -этанола-1 и 220 мг литиевой соли хлоруксусной кислоты получают 260 мг 11,15-бис- тетрагидропиранилового эфира (5Е)- (16RS)-16,20 Димeтил-3-oкca-18,18, 19,19-тетрагидро-6а-карбапростаглан- дина-lj. После отщепления защитных групп получают 90 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

67856,

ИК-спектр, см- : 3400 (широкая), 2920, 172, 1600, 1420, 966.

Исходный материал, примененный г для синтеза целевого соединения по примеру 3, получали следуюпп; образом.

За. (1R,5S,6R,7R)-3,3-з тилендиок- сн-7-бензоилокси-б - f (Е)- (3S, 4RS)-3- 10 окси-4-метилен-1-ен-6-инил -бицикло (3.3.0) октан.

К суспензии 1,46 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) в 130 мл

15 диметоксиэтана (ДМЭ) при прибавляют по каплям раствор 9,02 г диме- тилового эфира 3-метил-2-оксо-окт-5- инилфосфоновой кислоты в 67 мл ДМЭ, после чего реакционную смесь переме-

20 шивают в течение 1 ч при . Непосредственно после этого при производят смешение с раствором 9,4 г (1R,5 S,6R,7R)-3,3-этилендиокси-7- бензоилокси-6-формилбицикло-(3.3.0)-

25 октана в 130 мл ДМЭ, реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при -20°С, после чего ее выливают в 600 мл насыщенного раствора хлористого аммония и три раза производят экс30 трагирование диэтиловым эфиром. Ор- . ганический раствор промывают водой до нейтральной реакции промьшных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматогра-

35 фин.остатка на силикагеле (элюент - смесь диэтилового эфира и гексана 1:1) получают 9,1 г ,/5-ненасьш1ен- ного кетона в виде маслообразного вещества.

40 / V .

К раствору 9,1 г кетона в 300 мл метилового спирта при -40°С порциями прибавляют 5,2 г боргидрида натрия, после чего реакционн то смесь переме45; ш1-шают в течение 1 ч при . Непосредственно после этого смесь раз- бавляют диэтиловым эфиром, производят промьтку водой до нейтральной реакции промьтных вод, сушат органи-

50 ческий раствор над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате хроматографии на заполненной силикагелем колонке (элюент - смесь диэтилового эфира и гексана

55 7;3) получают сначала 3,9 г целевого соединения (PG-номенклатура: 1 5с/-ок- си), а также в виде полярного компонента 3,2 г изомерного 15 л-окси-соединения .

ИК-спектр, см- ; 3600, 3400 (широкая), 2942, 1711, 1603, 1588, 127.6 .968, 947.

ЗЬ. (Ш,58,6К,(Тетрагидро- пиран-2-илокси) -6- Г (Е) -(3S, 4RS) -3- (тетраги цропиран-2-илокси)-4-метил нон-1-ен 6-инил -бицикло. (3,3.0) ок- такой-3.

Смесь,, состоящую из 3,6 г о1--спир та, полученного в соответствии с описанным в примере За, и 1,4 г углекислого калия в 120 мл метилового спирта, перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Непосредственно после этого смесь упаривают в вакууме, остаток разбавляют эфиром я раствор промьша- ют насыщенным раствором хлористого натрия. Затем раствор сутпат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Полу :еннь1й после упаривания остаток в течение 16 ч перемешивают при комна.тной температуре с 75 мл смеси, состоящей из -зпссусной кислоты вОды и тетрагидрофурана (65:35:10), и непосредственно после этого производят упа.ривание в вакууме, После фильтрования остатка через силикагель (элюент - смесь этилового эфира -уксусной кислоты и гексана 7;3) получают 2,2 г кетона в виде маслообразного вещества.

Раствор, состоящий из 2,2 г кетона, 2,4 мл дигидропирана, 23 мг паратолуолсульфокислоты и 75 мл хлористого метилена, перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Непосредственно после этого смесь разбавляют диэтиловым эфиром, производят экстрагирование разбавленным раствором кислого угле- кислого натрия, органический раствор промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате получают 3,4 г бис-тетрагидропиранилового эфира,который применяют без дополнительной очистки,

Ж-спектр, см- : 2960, 2865, ПЗВ 970,

3с. 2-(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(TeT- рагидропи;ран-2-ш1окси) -6- (Е) - (3 S, 4К8)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2- илокси)-нон-1-ен-6-инил -бицикло (3.3,0) о:ктан-3-илиден -этанол-1 .

По аналогии с описанным в примере 1а из 3,3 г полученного в соответствии с примером 3 кетона после

разделения изомеров с помощью хроматографии получают в виде неполярного соединения 720мг 2-(Z)-(1S,5S,6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-ш1окси)-6- Г (Е)-(3S,4RS)-4-метил-З-(тетрагидро- пиран-2-Ш1Окси)-нон-1-ен-6-инил -би- цикло (3.3.0) октан-3-илиден -этанола и 1,6 г делевого соединения в

виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972.

П р и м ё р 4. (5Z)-(16RS)-I6,20Диметил-З-окса-18,18,19,19-тетраде- п-щро-ба-карбапрбстагландин- ,.

По аналогии с описанным в примере 1 из 0,65 г аллилового спирта, полученного в соответствии с примером 3с

У имеющего Z-конфигурацшо, получают 120 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3320 (широкая), 2925, 1720, 1600, 1420, 968.

П р и м е р 5. (5Е)-(16RS)-16,20- Димeтил-3-oкca-I 9,19,20,20-тетрагид- ро-6а-карбапростагландин-I.

По аналогии с описанным в примере 1 из 0.,75 г 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- (3 S 5 4RS)-4-метил-З-(тетрагидропиран- 2-илок си)-нон-1-ен-7-инил -б ициклр (3.3с 0)октан-3-илиден 1 --зтанола-1 и 330 мг литиевой соли хлоруксусной

кислоты получают 420 мг 11,, 1 5-бис- тетрагидропиранилового эфира (5Е)- (16RS),20-димeтил-3-oкca-19,19, 20,20-тетрадегидро-6а-карбапроста- гландина-1. После отщепления защитных групп получают, 180 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3410 (широкая), 2925, 1722, 1601, 1420, 965. .

Исходньш материал, примененный для синтеза целевого соединения по примеру 5, получают следующим спо- собом.

5а. Диметиловый эфир 3-метил-2оксоокт-8-инилфосфорной кислоты.

К раствору 40 г З-пентинола-1 в 240 мл пиридина прибавляют I09 г хлорангидрида пара-толуолсульфокис- лоты и реакционную смесь перемеши-вают в течение 48 ч при 0°С. Непосредственно после этого к смеси прибавляют 30 мл воды, смесь перемепш- вают в течение 2 ч и затем разбавляют диэтиловым эфиром. После этого смесь

1

, Исходньш материал, примененный для синтеза целевого соединения по примеру 9,получают следующим способом,

9а. (1К,55,бК,7К)-3,3-Этиленди- окси-7-бензоилокси-6- (IE)-(3S, 4Я8)-3-окси-4,7-диметил-окт-1,6-ди- ен.ил -бицикло (3.3.0) октан.

По аналогии с описанным в примере За из 6,5 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3- этилендиокси-7-бензоилокси-6-формил- бицикло (3,3.0) октана и 6 г диме- тилового эфира 2-окс6-3,6-диметил- гепт-5-енш1фосфоновой кислоты получают 6,3 г ненасыщенного кетона, который посредством восстановления с применением 4 г боргидрида натрия переводят в целевое соединение (выход 2,7 г).

ИК-спектр, см- : 3600, 3420, 2945, 1713, 1ба2, 1587, 1278, 972, 948.

9Ь. (1R, 5S, 6R,7R)-7-(Teтpaгид- ропиран-2-илокси)-6- (1E)-(3S,4RS)- -4,7-диметил-З-(тетрагидропиран-2- ш1Окси)-окт-1,6-диенил -бицикло (3.3.0)октанон-3.

По аналогии с описанным в примере ЗЬ из 2,7 г й -спирта, полученного в соответствии с примером 9а, получают 2,6 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества

ИК-спектр, см- : 2965, 2865, 1738, 965.

9с. 2 i;(E)-(IS,5S,6R,7R)-7(TeT- рагидропиран-2-Ш10кси)-is- (1Е)-(3S, 4RS)-4,7-диметил-З-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-окт-1,6-диенил -бицик- ло (3.3.0) октан-3-илиден -этанол-1

По аналогии с описанным в примере 1а из 2,6 г кетона, полученного в соответствии с примером 9 Ь, после разделения изомеров с помощью хроматографии получают в виде неполярного соединения 0,65 г 2 (Z)-(lS,5S,6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (IE)-(3S,4RS)-4,7-диметил-З-(тетра- гидропиран-2-илокси)-окт-1,6-диенил бицикло-(3.3.0)-октан-3-или- ден -этанола-1 и 1,4 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см- : 3600, 3400 (щи- рокая), 2945, 2860, 1600, 968.

Пример 10, Метиловый эфир (5E)-(16RS)-16-мeтил-3-oкca-18,18, 19$19-тетрадегидро-6а-карбапроста- гландина-Ii,

6785612

Раствор 150 мг кислоты, полученной в соответствии с npimepOM I , в 10 мл хлористого метилепл смеппшают по каплям при с эфкрт;ь; раствором диазометана до тех поруПока раствор не станет желтьс 5,После уг арг-шания paci вора в вакууме получеиныГ: остачсж фильтруют через силикагель, применяя

10 в качестве злюирующего средства смесь хлористого метилена и изопропнлово- го спирта (95:5), в результате чего получают 120 г метилового эфира в виде бесцветного маслообразного ве15 щества.

Ж-спектр, см- : 3600, 3400, 2960, 1740, 1600, 972.

Пример 11. Карбоксиамйд (5E)-(16RS)-16-MeTmi-3-OKca-18,18,

20 19,19-тетрагидро-К-метансульфонш1- 6а-карбапростагландина-1 .

Раствор 360 МГ кислоты, полученной в соответствии с примером , в 8 мл диметилформамида смешивают при

25 0°С со 160 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 120 мг три- этиламина. Через 30 мин к смеси прибавляют 480 мг натриевой соли метил-, сульфонамида (получена из метилсуль30 фонамида и метилата натрия) и 2 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты, после чего реакционн то смесь перемешивают в течение 3 ч при . Непосредственно после этого реакционную

г смесь выливают в цитратный буфернъй раствор (рН 5), несколько раз производят экстрагирование этиловым эфи-- ром уксусной кислоты, орган -гческ по фазу промывают насыщенным раствором

40 хлористого натрия, сушат над сернокислым магнием и ynapiiBawT в ваку- уме. В результате хроматографии остатка на силикагелв(элюент - смесь хлористого метилена и изопропилового

45 спирта) получают 160 мг целевого соединения в виде маслообразного вещества.

Ж-спектр, : 3600, 3400 (широкая), 1730, 1600, 970.

5Q Пример12. (5Е)-16,16-Днме- тил-3-окса-18,18,195 9-тетрадегидро- 6а-карбапростагландин-1.

По аналогии с примером 1 получают из 800мг 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(Tegg трагидропиран-2-илокси)-6- (E)-(3R)- 4,4-диметш1-3-(тетрагидропиран-2-ил- окси-)-окт-1-ен-6-инил -бицикло (3.3.0) октан-3-илиден -этан- -ола и 352 мг хлоруксуснокислой литиевой

i313678561

соли 450 мг (5Е)-16,16-диметил 3-ок-- и 346 мг хлоруксуснокислой соли лития получают 431 мг (5Е-)-3 Окса-18, 185195 9 тетрадегидро-16,16,20-триса-18, 18 1 9-5 1 9 тетрадегидро-6а-карба- . простагландин-1 -: 1 1 ,15-бис-( тетрагид- ропиранилэфира). После отщепления защитных групп получают-185 мг основного соединения в виде бесцветного масла.

Ж-спектр, см- : 3410 (широкая), 2942, 1720, 1423, 974.Ю

Исходный материал для указанного основного ссЗединения получают следующим обрагюм.

12а. (№,58,6К,,3-Этиленди- окси-7-бе1Нзоилокси б- (E)-(3R)-3-OK- .ig си-4,4-др метил-окт-1-ен-б-инил -.би- . i цикло (3.3.0)-октан.

По аналогии с примером За из 9,4 т

метил-ба-карбапростагландин-1„ 11,15 бис(тетрагидропиранилэфира). После отщепления защитных групп получают 178 мг основного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, 3410 (широкая), 2936, 1721, 1601, 1432, 1 1 o l , 970,

Для вьшеуказанного основного соединения исходный материал получают следующим образом.

13а. 353-Диметш1-2-оксо-окт-5- инил-фосфонкислыйдиметилэфир.

В суспензию из 7,1 г натрийхлори- да (50%-ная суспензия в масле) в 220 мл абс. тетрагидрофурана при

В суспензию из 7,1 г натрийхлори- да (50%-ная суспензия в масле) в 220 мл абс. тетрагидрофурана при

(1RS 5S,6R 5 7R)-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6-формил-бицикло (З.З.О)-ок- 20 24°С закапьшают раствор из 31,5 г

тана и 9,1 г 353-диметил-2-оксо Окт- З-метил-2-оксо-бутилфосфонкислого

5-инил-фосфонокислого днметилэфира

получают 9,2 г непредельного кетона.

При восстановлении при помощи натрийборгидрида получают 3,7,г основного

со единения в виде бесцветного масла.

Ж-спектр, см- : 3600, 3400, 2942, 1712, 1602, 1589, 972, 949.

12 Ь. (1К555,бК,7К)-7(тетрагидродиметилэфира в 74 мл абс.тетрагидро- , фурана, 1,5 ч перемешивают, после,

этог О добавляют 111 мг 1,6 М бутил- 25 литиевого раствора в гексане при-0°С и перемешивают в течение 20 мин. Непосредственно после этого в смесь закапьшают при раствор из 29 г

1-бром-2-пентина в 44 мл абс.тетра- пиран-2-илокси)-6-(Е)(ЗК)-4,4-диме-- 30 гидрофурана, перемешивают в течение тил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт- 3 ч при той-же температуре, нейтрализуют при помощи 3 н. соляной кислоты и концентрируют в вакууме. Смесь разбавляют 50 мл рассола} трижды экс-

1 -ен-6-инил - бнцикло (3.3.0)ёктан-3- он.

По аналогии с примером ЗЬ из 3,7 г

о/-спирта, приготовленного по примеру 5 трагируют метиленхлоридом (по 200мл) 12а, получают 3,4 г бис-тетрагидро- пиранилэфира в виде бесцветного масла.

Ж-спектр, 2960, 2865, 1737, 970.

12с. 2- (Е)-(1S,5S,6R,7R)-7-(Тет- рагидропиран-2-илокси)-6- t(E)(3R)- 4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2- илокси)-окт-1-ен-6-инил -бидикло (3.3.0)октан-3-илиден -этан-1-ол.

По аналогии с примером 1а из 3,2 г кетона, изготовленного по примеру I2b5 получают 1,1 г основного соединения в виде бесцветного масла.

Ж-спектр, : 3610, 3440, 2942, 50 2865, 1600, 970.

Приме р 13. (5Е)-3-Окса-18,185 19,1 9- тетрадегидро-1 6, 16, 20-триметил- 6а-карбапростагландин-1,

дважды взбалтьшают органический зкст ракт с 50 мл рассола (каждьш раз), сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После дистилляции остатка 40 при 0,6 торр,и 125°С получают 23 г основного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, см- : ЗООО, 2962, 45 2860, 1720.

13Ь. (lR,5S,6R,7R)-3,3-Этилeнди- окси-7-бензош1Окси-6- (Е)-(3R)-3- окси-4,4- Диметил-нон-1-ен-6-инил1- бицикло(3.3.0)октан.

В суспензию из 0,7 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) в 60 мл диметоксиэтана (,ЦМЭ) закапьшают при раствор из 4,5 г фосфоната, полученного по примеру 13а, в 35 мл

Из 800 мг 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-55 ДМЭи перемешивают 1 ч при 0°С. Не- (тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- посредственно после этого разбавляют (ЗR)4,4-димeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн- раствором из 4,75 г (1R,5S,6R,7R)- 2-илoкcи)-нoн- -eн-6-инил -бициклo 3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6-фор- (3.3.0) октан-З-илиден -этан-1-ола мил-бицикло(3.3.0)-октана в 60 мл

метил-ба-карбапростагландин-1„ 11,15 бис(тетрагидропиранилэфира). После отщепления защитных групп получают 178 мг основного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр, 3410 (широкая), 2936, 1721, 1601, 1432, 1 1 o l , 970,

Для вьшеуказанного основного соединения исходный материал получают следующим образом.

13а. 353-Диметш1-2-оксо-окт-5- инил-фосфонкислыйдиметилэфир.

В суспензию из 7,1 г натрийхлори- да (50%-ная суспензия в масле) в 220 мл абс. тетрагидрофурана при

24°С закапьшают раствор из 31,5 г

диметилэфира в 74 мл абс.тетрагидро- , фурана, 1,5 ч перемешивают, после,

этог О добавляют 111 мг 1,6 М бутил- 25 литиевого раствора в гексане при-0°С и перемешивают в течение 20 мин. Непосредственно после этого в смесь закапьшают при раствор из 29 г

трагируют метиленхлоридом (по 200мл)

дважды взбалтьшают органический зкст ракт с 50 мл рассола (каждьш раз), сушат сульфатом магния и выпаривают вакууме. После дистилляции остатка при 0,6 торр,и 125°С получают 23 г основного соединения в виде бесцветого масла.

ИК-спектр, см- : ЗООО, 2962, 2860, 1720.

13Ь. (lR,5S,6R,7R)-3,3-Этилeнди- окси-7-бензош1Окси-6- (Е)-(3R)-3- окси-4,4- Диметил-нон-1-ен-6-инил1- бицикло(3.3.0)октан.

В суспензию из 0,7 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) в 60 мл диметоксиэтана (,ЦМЭ) закапьшают при раствор из 4,5 г фосфоната, полученного по примеру 13а, в 35 мл

15

ДМЭ при -20°С, перемешивают в течение ч при этой же температуре, выливают в насьщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают нейтральной водой, сушат сульфатом магния и выпаривают в -вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле (элюент - смесь эфира и гексана 6:4) получают 4,7 г ненасыщенного кетона в виде масла,

ИК-спектр, см : 2940, 2860, 1715, 1670, 1627, 948.

В раствор из 4,7 г кетона в 150мл метанола при -40°С порциями вводят 2,6 г натрийборгидрида и перемешиват при той же температуре 1 ч. После этого разбавляют эфиром, промьшают нейтральной водой, сушат сульфатом агния и вьшаривают в вакууме.

После хроматографии на колонках с силикагелем (элюент - смесь эфир - гексан 7 : 3) получают 1,8 г основного соединения (PS-номенклатура: си), а также в качестве полярного компонента изомер 1 5/5-окси - соединение в виде бесцветного масла в количестве 1,6г.

ИК-спектр, см- : 3610, 3410, 2943, 1712, 1603, 1588, .

13с. (1К,58,бК,7К)-7-(Тетрагидро- пиран-2-ш10кси)-6- (Е)-(ЗЕ)-4,4-ди- етил-3-(тетрагидропиран-2-илокси- нон-1-ен-6-инил)-бицикло(3.3.0)ок тан- 3-он.

Смесь из 1,8 г о -спирта, полученного по примеру 13Ъ, и 0,7 г карбоната калия в 60 мл метанола перемешиват 16 ч при температуре помещения атмосфере аргона. Непосредственно после этого концентрируют смесь в вакууме, разбавляют эфиром и промьшают нейтральным рассолом. Сушат сульфатом магния и вьшаривают в вакууме. Остаток от вьшаривания перемешивают в течение 16 ч при комнатной темпера- туре с 40 мл смеси, состоящей из уксусной кислоты, воды и тетрагидрофу- рана (65:35:10),, и после этого выпа- риванзт в вакууме. После фильтрования остатка на силикагеле в присут- ствии смеси уксусная кислота - гексан (7:3) получают 1,15 г кетона в виде масла.

Раствор 1,15 г кетона, 1,2 мл ди- . гидропирана и 1 О мг п-толуолсульфо- новой кислоты в 40 мл метиленхлори- да мешают 30 мин при . После это

67856 ° ,

го разбавляют эфиром, взбалтывают с разбавленным раствором карбоната натрия, промьшают водой, сушат суль-

с фатоы магния и вьшаривают в вакууме,- Получают 1,65 г бис-тетр.япщропира- нилэфира, которьш может х.сиользовать- ся без последующей очиптки.

Ж-спектр, см- : 2962, 2865,

10 1738, 972.

13d. 2{(R)-(lS,5S,6R,7R)-7-(TeT- рагидропиран-2-илокси)-6- (E)-(3R)- 4,4-диметш1-3-(тетрагидропиран-2- илокси)-ион-1-ен-6-инил -бицикло

15 (3.3.0)октан-3-илиден -этан-1-ол.

К раствору из 2,1 г фосфонуксус- ной кислоты триэтилэфира в 40 мл тет- рагидрофурана добавляют при 0°СО,9г калий-трет-бутилата, перемешивают в

20 течение 10 мин, разбавляют раствором из 2,2 г кетона, полученного по примеру 13с, в 20 мл толуола и мешают 20 ч при комнатной температуре. Затем вводят 200 мл эфира, дважды --; 25 взбалтьшают с водой, потом один раз с 20%-ным раствором едкого натра,промывают водой, сушат при помощи сульфата магния и выпаривают в вакууме. Осадок фильтруют в присутствии смеси

30 гексан - эфир (3:2) через силикагель. При этом получают 1,95 г ненасьпцен- ного эфира в виде бесцветного масла. Ж-спектр, см : 2943., 2865,1700, 1655, 972.

35 К перемешанному раствору, состоящему из 1,95 г полученного эфира и 60 мл эфира, добавляют 0,6 г литий- алюминийгидрида порционно при и мешают 30 мин при этой же температу-

40 ре. Избыточные реагенты разрушаются при закапьшании эфира уксусной кислоты. Затем наливают 3 мл воды, мешают в течение 2 ч при , фильтруют и выпаривают в вакууме. Осадок под45. вергают хроматографии на силикагеле , в присутствии смеси эфир - гексан (3:2). В результате получают в виде неполярного соединения 0,45 г 2-(Z)- (1S,5S,6R,7R)-7-(тетрагидропиран-250 илокси)-6- (E)-(ЗR)-4,4-димeтил-3- (тетрагидропиран-2-штокси)-нон-I-ен- б-иншт -бицикло-(3.3 .0)октан-3-или- ден|-этан-1-ола и 0,7 г основного соединения в виде бесцветного масла.

55 ИК-спектр, см - : 3600, 3445, 2940, 2865, 1600, 972.

Фармакологическое действие соединения примера 1.

171367856

Это соединение при торможении аг- , регации тромбоцитов оказалось в 5,16 .раз действеннее, чем PGE. Кроме того, это соединение имеет явно вьфа- g женную высокую метаболическую устойчивость - 0,52 против 120 у PGE, (из- при помощи простагландинде- ги ц огеназы).

Токсичность целевых продуктов не- ю высока.

о со

ормула изобретения

Способ получения производных р ациклина общей формулы

СНо-СООН

о

СНо

сн

Л

/

VA-W-D-E. 2

RI

где R .- метил;

RJ - оксигруппа;.

18

А W D

-СН СН-группа;

-оксиметиленовая группа;

-СНВ- СН -группа, где В - низший алкил;

Е - .уппа, тличающийся тем, единение общей формулы

снгон сн

что

л

A-W-D-E-P,

где R,,R2,A,W,D и Е имеют указанные значения-, свободные оксигруп- пы защищены в виде.тетрагид- ропи ранилоксигрупп, этерифицируют в присутствии основания производным хлоруксусной кислоты общей формулы

С1 - CHi - COOR.3

где RJ - катион щелочного металла, с последующим переводом защищенных . гидроксильных групп в свободные и вьщелением целевых продуктов.