Способ получения аналогов природных простагландинов Советский патент 1976 года по МПК C07C61/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ ПГОСГАГЛЛНДИНОВ (сн2)„-о-(сн2)«,енз тнро -( подвергают взаимодействию с илидом формуль (СбН5)зР CH-CHiCHjCH, -СООН Ш и получеиный продукт или выделяют или при, желании образующееся соедииенне восстанавзшвают до получения соединения, у KOTOjx)ro m, Йи Z имеют указанные згачения; W представляет собой одинарную связь, после чего выделяют известными приемами. В предлагаемом способе преимущественно исходят из и ли да формулы 111, образующегося из бромистого (4 - карбокси - н - бугил) - трифешлфосфокия и метилсульфинилметида натрия в ди метилсульфоксиде и процесс ведут при комнатной температуре в течение минимум 2 час. Затем смесь подкисляют, например, водной соляной кислотой экстрагируют этилацетатом, упаривают и кощентрируют. Пример. Раствор 310 мг (0,71 ммоля) f лактона 2 Ба окси -За- (тетрагидропиран - 2 -илокси) - 20 - За- {тетрагидропиран- 2- илокси) 7 - окса; - (транс- 1 - октен - 1 - ил) - 1рклопент -1а - ил1 уксусной кислоты в 5 мл безводного .толуола охлаждают до -78° С в атмосфере сухого азота., В охлажденный раствор приливают по каплям 1,5мл 20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия в н - гексане с таким расчетом, чтобы внутренняя температура не поднималась выше -65° (15 мин). После дополнительных 45 мин пер1еме11швания при 78° Сприливают безводный мета нол до прекращения газовьщеления, реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры, после чего ее смешивают со 100 мл эфира, промывают 50%-ным раствором сегнетовой соли |(4 20мл), сушат над сульфатом магния и упаривают, получают 290 мг (98 %) 7 - гемиацеталя 2 - 5а - окси - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси)-2/3 - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 7 - оксзе -(гране- I - октен - 1 ил) - диклопент. 1 - ил) ацетальдегида. Пример 2. В раствор 870 мл (2 ммоля) бромида (4 - карбокси - н - бутил) - трифенилфосфония в 5 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота вносят 2 мл (4,4 ммоля) 2,2 М раствора метилсульфинилметилнатрия в диметилсульфоксиде. Б полученный красный раствор илида приливают в течение 2 мин по каплям раствор 290 мг (0,66 ммоля) 7 гемиацеталя 2 - 5а окси - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2 - За -(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 7 - окса - (транс -1 - октен - - ил) - циклопент - 1 - ил ацетальаегида в 3 мл безводного диметилсульфоксида. После 2 час дог1опкитель}1ого перемеишваниа при комнатной температуре реакакон 1 то шесь выливают в ледяную воду. Основной воджш jacinfop дважды промьшают этиладетатом (20 м/г) и до рН около 3 подкисляют 10%-ной водной соляной кислотой. Подкисленньш раствор экстрагируют этклацетатом (3X20 мл) и объединек-гате органические экстракты промывают 10 мл , сушат над сульфатом магния, упаривают, получаю твердьш остаток весом 784мг. Его растирают с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат очищают хроматографией в колонке с ситюкагелем (Analyzed Бекера, 60-200мещ), используя этиладетат в качестве элюента. После удаления примесей с высо (СИМ значением Rf собирают 225 мг (66%) 9а окси. - По;, 15о: -.бис (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 19 окси - цис - 5 « транс- 13- простадиеновой кислоты. ЯМР - спектр (СДС1з) обнаружз-шает мультеплет (непостоянный) у 5,84-6,385 (2.Н), характервый для -ОН- протонов, мулыиплет у 5,27-5,686 (4Н) - для олефиновых протонов, мулыиплет у 4,52-4,845 (2Н) - для протонов ацеталя, синглет у 3,346 (ЗН)для протонов метилового эфира и мульШШеты у 3,25-4,355 (9Н) и 1,20-2,726 (28Н), характерные для остальных протонов. П р и м е р J. Раствор 575 мг (1,28 ммоля) у лактона 2 - 5а - окси - За - (тетрагидропкран - 2 илокси) - 26 - За - (тетрагидропиран - 2 илокси) 7 окси - транс -1 нонен - 1,- ил) - циклопент 1 -ил уксуснби кислоты в 5,75 мл безБоднсго толуола охлаждают до -78° в атмосфере сухого азота. В охлажденный раствор вносят . 20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия в н - гексане по каплям, чтобы внутренняя температура не превьацала -65°, (15 мин). После дополнительного часового перемешивания при -78° приливают безводньш метанол до прекращешя газообразования и реакционной смеси предоставляют нагреться до комнатной температуры. Реакционн /ю смесь смешивают с 50 мл эфира, промьшают 50 %-ным раствором сегнетовой соли (), сушат над сульфатом магния и упаривают, получают 458 мг (80 %) 7 гемиацеталя 2 - 5а - окси За -(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2/3 - За - (тетрагидропиран - 2 - япоксиЧ - 7 - окса - (транс - 1 -«онен 1 - ил) - циклопент - 1 - ил| ацетальдегида, Пример 4. В раствор 1330мг (3 ммоля) бромида (4 - карбокси - н - бутил) . трифенил(|5ос фония в атмосфере сухого азота в 6 мл безводного диметилсульфоксида вносят 3,4 мл (6,8 ммоля) 2М раствора метилсульфинилметилнатрия в диметилсульфоксиде. В красный раствор илида приливают по кап.лям раствор 454 мг (1 ммоля) 7- гемиадеталя 2 - 5а - окси - За - (тетрагидропиран - 2 Илокси) - 2j3 - За - (тетрагидропиран - 2 - илокск) -7 - окса - транс - 1 - нонен - 1ил) - циклопент - i -ил ацетальдегида в 3 мл безводного димeти ;cyльфоксида в течсрше 20 мин. После 2 час переме ш-1БиПИЯ при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водаый раствор дваждьд промьшают orajiaueTaTONS (30 мл) и до рН около 3 подкисляют 10%-ной водной соляной кислотой- Подкисленный раствор экстрагируют этнлацетатом (4x25 мл) и объедииешшю opramiческие экстракты промывают 25 мл воды, сушат над сульфатом магняя и упаривают, получают 900 мг сухого остатка. Его растирают с зтилацетатом и фильтруют. Фильтрат очищают колоночной хроматографией ш силикагеле (Бекер Analyzed 60-200меш), используя в качестве этилацетат. После удалешш примесей с высоким аначегшем Rf собирают 290 № (54%) 9 а - окси - Па, 15о; - бис- (тетрагидр опиран- 2- илокси) - 19 - окс-цис - 5 - Tpaifc - 13cj - гомопростадиеновой кислоты.

.ЯМР - спектр (СЦС1з) обнаруживает мульхиплет (переменный) у 6,2-6,66 (2Н), характерпьш для -Oli- протонов, мультиплет у 5,3-5,75 (4Н) для о.аефииовых протонов, мультаплет у 4,6-4,96 (2Н) - для протонов ацеталя, квартет у 3,55 (2Н) - для протонов этилового эфира и мультиплеты у 3,3 - 4,45 (9Н) и 1,0 - 2,6S (ЗШ) для ос1-альнь 1Х протонов.

Пример 5. Получение исход ого материала. Раствор 880 мг (2,01 ммоля) сырого j -лактона 2 - 5а - окси - За - (тетрагидродиран - 2 илокси) - 2j3 - За - (тетрагидроииран - 2 - илокси) - окса - (транс - 1 - октен - 1 - ил) - циклопеит - 1а-ил уксусной кислоты в 8,8мл безводного толуола охлаждают до -78° в атмосферю сухого азота. В охлажденный раствор приливают 3мл 20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия в и - гексане ло каплям, чтобы внутренняя температура не поднималась выше -65° (15 мин). После дополнительного получасового перемешивания при -78° приливают безводный метанол до прекращения газовыделения и реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь сме1Ш вают с 100 мл эфира, промьшают 50 %-ным растворомсегкетовой соли (4x10 мл), суш над сульфатом лшпшя, упаривают, получают 654 м ге /вшцеталя 2 - 5а окси - За - (тетрагидропиран -2 - илокси) - 2| - За (тетрагидропиран - 2 илокси) - 6 - окса - (|Щ(с - 1 - октен - ил) - даклопент - 1 - ил ацетальд егида.

О р и м е р 6. В раствор 2600 мг (6 ммолей) брошда (4 - карбогидрокисн - н - бутил) трифешшфосфония в 6 мл безводного диметилсульфокс1зда в атмосфере сухого азота вносят 6 мл (12 ммолей) 2М раствора метилсульфенилметилнатрия в диаметилсульфоксиде. В полученньв красный раствор кяида приливают по каплям раствор 66-0 мг (1,5 кшоля) 7 - гемиацеталя 2- 5а- окси За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2)3 - За - тетрагидр01шран - 2-илокси) - 6- окса- (транс- 1

-октен - 1 - ил) - циклопент - 1а - ил адетальдегида в 5 мл безводного диметилсульфоксида в течейие 20 NffiH. После дополнительного 2 час перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водный

раствор дважды проьашают зт лацетатом (по 100мл) и до рН около 3 подк,, шяют 10%-ной водной соляной кислотой. Подкн шенный раствор экстрапфуют этиладетатом ( мл) и объединенные органические экстракты промьшают в один прием 25 мл воды, суишт над сульфатом магния, упаривают, получают твердьш остаток. Его растирают с эгилацетатом и фильтруют.

Фильтрат очишдют колоночной хроматографией на силикагеле (БекерAnalyzed, 60-200 меш;}, используя в качестве злюента этклацетат. После удаления примес/ей с высоким значением собирают 550мг (70%) 9а - окси - Па, 15а - бис -(тетрагидропираи - 2 илокси)- 18 - окса-и«б-5-транс - 13 - простадаеновой кислоты.

ЯМР - спектр (СДССз) обнарутйшают мульт шлет (nepeMeuiibLH) у 6,2-&.65 (2И), характерный для -ОН - протонов, мультиплет у 5,3-5,75 (4Н) - для олефиновых протонов, мультиплет у

-4,6-4,95 (2Н) - для протонов ацеталя, квартет у 3,55 (2Н) для протонов этилового эфира и муль тигшеты у 3,3 - 4,45 (9Н) и 1,0-2,65 (3IH) -тя остальных протонов.

П р н м е р 7, Получение исходного продукта.

7 - Гемиадеталь - 2 - 5а - окси - За -(тетршидропиран - 2 - илокси) - 2j3 - 3/5 - (тетрападропиран - 2 - илокси) - 3 - окса -(транс - 1 -нонен - 1 - ил - диклолент - 1а - ил ацетальдегида

900 мг (2 ) 7 лактоиа 2 - .5а -окси - За - (тетрдгидроиираи - 2 - илокси) - - 3|3

-(тетрагидропиран - 2 - илокси) 8 - окса - (транс -1 - ноиен - 1ил) - цяклопент - 1а - HJT уксусной

кислоты (7а) в 15 мл безводного толуола охлаждаю до-78° в атмосфере сухого азота. В охлажденный равор приливают 2,7 мл 20 -д-ного раствора гидрида длизобутилалюми(шя в и - гексане по так, чтобы температура внутри смеси не (подш малась выше -65° (15 мин). После дополнительного 45-мин перемешииат1Я при - 78° приливают безводную уксусную кислоту до нрекращення газовыделения, и реакционную смесь оставляют наг|зеваться до комнатной температуры, после чего ее смешивают с 60 мл толуола, промывают 50 %-ным раствором сегнетовой соли (М25 мл), сушат над сульфатом натрия, упаривают, получают 564 мг j - гел-шI ацеталя 2 - 5а - окси - За - (тетрагидропиран 2 илокси) - 2/3 - 3/J - (тетрагидропиран 2 - илокси) 3 - окса - (транс - 1 - нонен - 1 - ил) - циклопент - 1-ил ацетальдегида (8а, после хроматографии).

П р и м е р 8. Получение исходного продукта. 7 - Гемиацеталь 2 - 5а - окси - За - (тетрагидропи{ н - 2 - илокси) - 2 - За- тетрагадропнран -2 - илокси) - 8 - окса - (ipanc - - ножн - 1 - ил) циклопент- 1а-ил ацетальдегида.

йаствор 3,5 г (7,65 ммоля) 7 - лактона 2 - 5а окси - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2/3 - За-(тетрагадропиран - 2 - илокси) - 3 - окса - (транс I - н - нонен - 1 - ил) - Ш1клопент - 1а - ил уксусной кислоты (7) в 25 мл сухого толуола охлаждают до -78° в атмосфере сухого азота. В

охлажденньй jfeciBop приливают 10,5 мл 20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминня в н - гексане по каш1Я1М так, чтобы температура внутри не поднималась выше -65° (15 мин). После дополнительиого 45-мин перемешивания при приливают уксусиую кислоту в толуоле до прекращения газовьщеления и реакционную смесь оставляют нагреться до комнатной температуры. Реакционную, смесь смешивают с 100 мл эфира, промьшают 50/( раствором сегнетовой соли (), сушат над сульфатом натрия, упаривают, получают ,2,6 г 7 - гемиацеталя 2 - 15а - окси - За -(тетрагидропиран - 2 - илокси) 2j3 - За - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 8 - окса - {транс - 1 -нонен - 1 - ил) - циклопеит - 1 - ил ацеталь после хрома тографирова1шя.

П р и м е р 9. 9а - Окси - Па, 15а - бис (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 20 - окси - цис - 5 (гранс -13 - со- гомопростадиеновая кислота.

В раствор 7,65 г (17,25 ммоля) бромида (4 карбогидрокси - н - бутил) - трифешшфосфония в 20 MJ1 безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота приливают 15,3 мл (32,2 ммoJlЯ) 2,1 М раствора метилсульфи1ш; метилнатрия в диметилсульфоксиде. В полученный красньп раствор приливают в 20 мин по каплям раствор 2,6 г (5,76 ммоля) 7 гемиацеталя 3 - {5а - окси - За -(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2(3 - SQ - (тетрагидропиран - 2 - илокии) - 8 - окса - (транс - 1 -ноиеи - 1 - нл) - циклопент - 1 - а - ил ацетальдсгида (8) и 15 Ш1 безводного диметилсульфоксида. Перемешивают еще 2 часа при комнатной температуре, затем реакшюпную смесь выливают в 60 мл ледяной воды, 250мл этилацетата и 35мл 10 п. соляной кислоты. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (2Х120 мл) , объединенные органические экстракты промывают водой (60мл), сушат над сульфатом магния, упаривают. .Остаток очищают хроматографией на силикагеле (lieKep Analyzed 60-200 Mein.), используя этилацетат в качестве злюента. После удаления примесей с высоким значением Rf собирают 3,1 г 9а - окси -11а, 15а - бис - (тетрагидропиран- 2 - илокси) - 20- окса - ifnc - 5 - транс - 18 - со - гомо -простадиеновой кислоты.

Пример 10. 9а - Окси - 11а, 15|3 - бис -(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 20 - окса - цис - 5 -TjioHc - 18 - со - гомо - ппостадиеновая кислота.

В раствор 2120 мг (5 ммолей) бромида (4- карб гадрокси - н - бутил) - трифешьтфосфошш в 8 иш безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота вносят 5,02 мл (9,9 ммоля) 1,85 М раствора метилсульфинилметил натрия в диметилсульфоксиде. В полученньш красный раствор приливают по каплям в тече1ше 20 мин раствор 564 мг (1,22 ммоля) 7 гемиацеталя 2 - 5а - окси - За -(тетрагидропиран - 2 - илокси) - 2/3 - 3|8 - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - 8 - окса - Сгпднс - 1 нонен -1 - ил) - циклопент - 1а - ил ацетальдегида (8а) в 5 мл безводного диметилсульфоксида. Перемеышвают еще 2 час при комнатной температуре и реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водный раствор экстрагируют этилацетатом (2 100мл), объединенные оргаш5ческ1 е экстракты промывают 40 мл воды, сущат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле ГБекер Analyzed 60-200 маш.), используя хлороформ и этилацетат в качестве злюентов. После удаления примесей с высоким значением Rf ,собирают 642мг 9а- окси-i la, 15j3 - бис - (тетрагидропиран 2 - шюкск) - 20-окса - цис - 5 - транс - 13со- гомо - простадиеновой кислоты.

П р и М е р 11. 9а - Окси - Па, 15а - бис -{тетрагидропиран - 2 - илокси) - 19 - окса простадиеновая кислота.

Гетероге шый раствор 9ct - окси - 1 lo:, 15а - бис

-(тетрагидропиран - 2 - илокси) - цис - 5 - транс -13,19 оксапростадиеновой кислоты в присутствии

5 %-ного палладия на угле в среде метанола гидрируют при 0°С в течерше 2 час (давление 1атм). Реакционную смесь фильтруют и вьшаривают для получения целевого продукта.

П р и М е р 12. 9а - Окси - Па, 15а - бис 5 Ч тетрагидропиран - 2 - илокси) - 13 - транс- 19 -оксопростадиеиовая кислота.

Гетерогенный раствор (а,а) в присутствии 5 %-ного паллад 1Я sia угле в среде метанола гидрируют при - 22° С в течение 4 час (давление 1 атм). Реакционную смесь фильтруют и хроматографи0руют для получения целевого продукта.

Формула изо б р е т е ни я

Способ получения аналогов природных простагландинов обшей формулы ОН

5

1-ОН fCHalt -O-CCHgWCHj,

THPD

R ОТНР

0

в которой R представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержаш.ую от I до 3 углеродных атомов;

W представляет собой одинарную Д1ли цис 5двойную связь,

Z- одинарную или транс-двойную связь.,

П - целое число от О до 2;

m целое число от О до 4 при условии, что сумма П и m не превышает 6;

0

ТНР представляет собой тетрагидропиракзш,

отличающийся тем, что соединение обш.ей формулы 11

РН

5

CHa)i,-o-(cH2)Cii.

ТНРО

0 ТНР

R подвергают взаимодействию с илидом формулы (С,Н,)з - Р -СН-СН,СН,СН,:ЧЮОН и полученный продукт или выделяют или. если это требуется, восстанавливают для получения соедишния. в формуле которого п, т, R и 2 имеют указа, ные значения, а W представляет собой ода шрную св)оь. после чего выделяют извесГ ными приемами.