Способ получения -арил-2-аминоалкоксистилолов Советский патент 1974 года по МПК C07C93/00 

Изобретение относится к способу нолучения новых р-ар11л-2-амииоалкоксистиролов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти иримеиение в фармацевтической иромышлеиности. Получеиие этих соединений основано на реакции Виттига, ио которой при взаимодействии алкилиденфосфоранов с карбонильными соедииеииями получают различные этиленовые производные. Использование этой реакции в данном способе позволяет иолучить новые, ие описанные ранее соедииения, обладаюиите фармакологической активиостью, а имеиио р-арил-2-амииоалкоксисти;ролы общей форхгулы I R, O-CH-OH-lCHjVrNC RI R, или их соли с неорганическими и органическими кислотами, где Аг - фениловый радикал, 2-, 3-, 4-п11риднловый радикал, который может быть замеи1,еп низшей алкильной группой; 2-хинолил- илн 2-пнразиниловый радикал, которыГ может быть замещен низшим алкильным радикалом, 2-бензимидазолильиый радикал, который может быть замещен атомом галогена, низшим алкилом или трифторметнльиой группой, 2-фурил- или 2-тиеииловый радикал, который может замеИ1ен низшим алкильным или феннльным радикалом, 5-(1,2, 4-оксадиазолил)-радикал, замещаемый при необходимости алкилом; Ri, R2, R4 п R5 - одинаковые илн различные - водород илн алкил; Rs-атом водорода, низшая алкоксигруппа; Re и Ry - одинаковые или различные, означают атомы водорода или низшие алкил-, алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкиловые или аралкиловые радикалы, причем радикалы Re и Ry вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовывать насыщенное моноциклическое или гетероциклическое 5-7-членное кольцо, которое может содержать атом кислорода или атом азота; или 1. Новые соедине)1ия формулы I получают путем реакции обменного разложен} я эфира фосфоиовой кислоты общей формулы И г-С-И (OR8)2 где Ri и Ar имеют вышеуказанные значепня и Rs - низший алкильный радикал, с альдегидом или кетовом обш;ей формулы Т-В ocH-ai-ieHiL-N-./ 1 I I где R2-R и n имеют вышеуказанные значения, в присутствии основания при промежуточном образовании соответствуюш,его карбаниоиа соединения формулы II. В качестве основания применяют гидриды щелочного металла. Реакцию обменного разложения проводят в растворителе. В качестве растворителя пригодны (высококипящие простые эфиры, например диоксаи. Эту реакцию можно проводить и в растворителе, содержащем воду, например, метанол-вода, в присутствии иеорганического основания. Целесообразно к эфиру фосфоновой кислоты общей формулы II прибавлять сначала гидрид щелочного металла, а после окончания выделения водорода, без предварительного выделения образовавшегося при этом карбаниона, добавить альдегид или кетон формулы III. Реакцию проводят при 30- 60°С. Соединения формулы I образуются в виде смеси их цис- и гранс-изомеров. Если радикалы RI и Ra являются атомами водорода, то преимуществеиио образуются гранс-соединения. Цис- и г;;анс-соедииения могут быть разделены путем фракционной кристаллизации. Соединения формулы I могут быть переведены в соли с помощью неорганических или органических кислот. В качестве кислот исиользуются соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, виииая, иаратолуолсульфоновая кислоты. Пример 1. 12 г 50%-ной суспензии гидрида натрия в парафиновом масле посредством двойного декантирования с диоксаном освобождают от иарафинового масла и суспендируют в 100 мл абсолютного диоксана. Эту суспензию при помешивании частями добавляют к нагретому до 40°С раствору из 54 г диэтилового эфира З-метилизоксазолил-5-метилфосфоновой кислоты в 200 мл безводного диоксана. По окончании выделения водорода смесь перемешивают еще в течение 1 час при 50°С. После охлан дения до комнатной температуры вводят по каплям 40 г 2-(2-диметиламино) -этоксибеизальдегида и затем в течение 1 час нагревают до 50°С. Реакционную смесь выливают на лед, подкисляют 2 и. соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Экстракт простого эфира удаляют, водную фазу с разбавленным раствором едкого натра подщелачивают и экстрагируют простым эфиром. Маслянистый остаток, полученный после сушки над сульфатом натрия и упаривания простого эфира, поглощают этанолом, обрабатывают активным углем и прибавляют эфирный раствор соляной кислоты. После двухкратной перекристаллизации из этанола- простого эфира получают 45 г (70,5% теоретически возможного) (2-диметиламино) -этокси -стирил-3-метилизоксазол - гидрохлорида в виде кристаллов. Пример 2. Из диэтилового эфира 1-метилбензимидазолил-2-метанфосфоновой кислоты (т. пл. 75,5-76,5°С) и 2-(2-диметиламииоэтокси)-беизальдегида (т. кип. 110°С) получают (2-диметиламиноэтокси) -стирил -1 -метилбензимидазол-дигпдрохлорид (т. пл, 208°С, выход 45%). Пример 3. Из диэтилового эфира 1-феиил-6-хлорбеизимидазолил - 2 - метанфосфоновой кислоты (гидрохлорид с т. пл. 140°С), и 2- (2-диметиламиноэтоксибензальдегида), имеющего т. кип. 110°С, получают (2-диметилампноэтокси)-стирил -1-фенил-6 - хлорбензимидазол-дигидрохлорид (т. пл. 256°С, выход 40%). Пример 4. Из диэтилового эфира 1-метил-6-хлорбензимыдазолил-2 - метаифосфоновой кислоты и из 2-(2-диметиламиноэтокси)ацетофенона (т. кип. 103-105°С) иолучают 1 - (1 -метил-6-хлорбензимидазолил)- 2- 2- (2-диметиламипоэтокспфенил) -пропеидигидрохло рид (т. пл. 12ГС, выход 55%). Пример 5. Р1з диэтилового эфира 1-фепил-5-трифторметилбензимидазолил-2 - метанфосфоновой кислоты (т. кип. 189°С) и 2-(2-диметиламиноэтокси)-бензальдегида (т. кип. 110°С) получают (2-диметиламиноэтокси)-стирпл -1-фенил-5 -трифторметилбензимидазол (т. пл. 225°С, выход 50%). П р и м ер 6. Из диэтилового эфира ииридил-2Метанофосфоиовой кислоты (т. кин. 118°С) и 2-(2-диметиламиноэтокси)-ацетофенона (т. кип. 103-105°С) получают 1-(2-пиридил)-2-(2-диметпламиноэтоксифенил) - иропан-1. При синтезе дигидрохлорида получают из ацетона транс-изомеры в кристаллической форме (т. пл. 196--198°С). Полученный при производстве грамс-изомеров маточный раствор упаривают, остаток растворяют в воде и к нему прибавляют раствор едкого натра и основание экстрагируют простым эфиром. После упаривания экстракта из простого эфира фракционной дистилляцией получают циссоединения в виде слегка окрашенного в желтый цвет, почти бесцветного масла (т. кии. 122-135°С). Предмет изобретения 1. Способ получения |3-арил-2-ампноалкоксистиролов общей формулы I Вг 0-СН-СН-(ОН)я-Кч. ° Ш,

где Аг-фенил, 2-, 3-, 4-(пиридиловый ради;кал, который может быть замещен алкилом, 2-хинол1ИЛОвый .радикал или 2-1П1Иразиниловын радикал, который может быть замещен низшим алкилом, пирИМИдиловый радикал, -который может быть замещен вившим алкилом, Зчбензимядазолилыный радикал, который может быть замещен атолюм галогена, низш1ИМ алжилом или трифторметильной группой, 2фурил-, 2-тиениловый радикал, 5-изоксазолиловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, фенилом, 5-(1,2,4-оксадиазолиловый) радикал, который может быть замещен низшим алкилом; Ri, R, R4, Rs - одинаковые или различные - водород ил« алкил; Rs- водород или алкосигруппа; Re и R - одинаковые .или различные - водород, алкил-, алкеНИЛ-, окоиалкил-, алкоксиалкиловый или аралкиловый радикал, причем радикалы Re и RT вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовывать 5- 7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще атом кислорода или атом азота; или1, отличающийся тем, что эфир фосфоновой кислоты общей формулы II

R,

АГ-С-И 50 i-iOH3)j

где RI и Аг имеют вышеуказанные значения и Rs - алкильный радикал

подвергают взаимодействию с альдегидом 10 или кетоном общей формулы III

I К.

()-с11-с11-(СИо1- ;

л

к.

I I к. к.

где Rs-R и п имеют вышеуказанные значения, в inpHcyiiCTiBHH основания с последующим выделением целевого продукта в свободном виде (ИЛИ в виде соли.

2.Способ ло п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят лри 30-60°С.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь цис- и гранс-изомеров целевого продукта разделяют, например фракционной кристаллизацией.