СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р-АРИЛ-2-АМИНОАЛКОКСИСТИРОЛОВ Советский патент 1974 года по МПК C07C217/62 

Изобретение относится к способу получения новых р-арил-2-аминоалкокоистиролов, которые обладают ар-макологической активностью и могут .найти дрименение в фармацевтической промышленности.

Получение этих соединений основано на известной реакции В.иттига, согласно которой Т1|ри взаимодействии алкилиденфосфоранов с карбонильньгми соединеииями получают различные замещенные этиленовые производные.

Использование этой реакции в данном способе позволяет получ.ить новые не описанные ранее соединения, обладающие фармакологи-, ческой активностью.

В соответствий с изобретением получают новые р-арил-2-аминоалкОКсистиролы общей формулы I

R Аг

:c c-JyR

R, 0-СН-СН-(СН.2)-КС Кц. К

или .их соли с иеоргаиическими и органическими кислотами.

В формуле I Аг обоз-начает фениловый радикал, 2-, ИЛИ 3-, или 4-пи,ридиловый радикал, который может быть замещен низщей алкильной группой, 2-,хинолиловый 1или 2-пиразин«ловый радикал, который может быть замещен низшим алкило.м, 2-бензимидазолильный радикал, который может быть замещен атомом

галогена, н«зщим алкилом или трифтор,метильной группой, 2-фурил- или 2-тиенИловый радикал, 5-изоксазолиловый радикал, который .может быть замещен низшим алкильным ил« фенильным радикалом, 5-(1,2,4-оксадиазолил)-радикал, замещенный при .необходимости .низщим алкилом;

RI, R2, R4 и Rs, Которые могут быть одинаковыми НЛИ различными, обозначают атомы водорода или низщие алкильные радикалы;

Ra - атом водорода, низщая алкоксигруппа;

R6 и R7, которые могут быть одинаковыми ил.и различными, обозначают атомы водорода ИЛ.И низщие алкил-, алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкиловые или аралкиловые радикалы, причем радикалы Re и Rv вместе с находящимся между ними атомо.м азота могут образовывать насыщенное моноцикл.ическое, гетероцикличеакое 5-7-членное кольцо, которое .может. содержать атом кислорода или атом азота,

п - число О или 1.

Согласно изобретению новые соединения формулы I получают путем реакции обменного разложения эфира фосфоновой кислоты общей формулы II C P(GR,), н-с(ч O-CH-CH- CHJ N Кч RS В .которой радикалы Rz-R и п имеют указаиные значения и Rs низший алкильный радикал, с альдегидом или кетоно-.м общей формулы III Аг - С О , кото.рой Аг и RI Имеют указанные значения, в присутствии основания при дромел уточн.ом .образовании карбаниона соединения формулы II. В качестве основания применяют гидРиды щелочного металла. Реакщию проводят в растворителе; в качестве растворителя используют высококипящие простые эф.иры, например диоксан. Реакцию обменного разложения можно проводить « iB содержащем воду растворителе, например смеси метанола и воды в присутствии неоргаи ич ее кого основа.ния. Целесообразно сначала к эфиру фосфоиовой кислоты общей формулы II прибавлять гидрид щелоч.иого металла. После окончания выделения водорода без предварительного выделения образававщегося при этом карбаниоиа к соединению формулы II доба.вляют альдегид или Кетон формулы III. Реакцию проводят П:ри слегка повыщенных температурах между 30 и 60° С. Соединения формулы I образуются в В|Иде смеси их цис- и т/оанс-изомеров. Если радикалы RI и Rg являются атомами водоро.да, то преимущественно образуются граяс-соединения. Цис- и транс-соединенИЯ могут быть разделены путем фракционной кристаллизации. Соединения формулы I могут быть переведены в соли с помощью неорганических или органическ}их кислот. -В качестве кислот используются соляная, бромистоводородиая, серная, фосфорная, винная, я-толуолсульфоновая кислоты. :П р и м е р 1. 2,0 г гидрида натр.ия суспендируют в 50 мл абсолютного диоксана и при хорошем размещивании в течение 15 мин при 28° С вкапывают раствор из 6,3 г диэтилового эфира 2- (2-диметиламиноэтокси) -бензилфосфоновой кислоты; наблюдают умеренное выделеиие водорода. Размвщивают еще в течение I час ,и затем .в течение 15 мин вводят по каплям раствор 2,14 г пиридин-З-альдегида в 20 мл абсолютного диоксана, причем опять наблю.дается выделевие газа. После стояния в течение 5-10 час реакциоииый продукт разлагают льдом и экстрагируют хлороформом. После удаления дистилляцией растворителя остается светло-коричневое масло. Его раст1воряют в этаноле и осаждают гидрохлорид эфирного раствора соляной кислотой, затем перекристаллизовывают. Получают 3,0 г (соответствует 44 7о теории) (2-диметиламиноэтокси)-стир/ил - пириди.н - дигидрохлорида в виде светло-желтых кристаллов с т. пл. 238° С. Пример 2. Пз диэтилового эфира 2- (.2диметиламиноэтокои) -бензилфосфоиовой кислоты (т. кип. 140-148° С) и 2,7-нафтопиридии-2-альдегида получают (2-диметиламиноэтокси)-стирил - 2,7-нафтопиридин - дигидрохлорид (т. ил. 197° С, выход 24% теории). (Пример 3. Из диэтилового эфира 2-(2диметиламиноэтакси)-бензилфосф0новой кислоты (т. кип. 140-148° С) и пиридин-2-альдегида получают (2-димeтилaминoэтoкicи)cт.иpил - пиридин - моногидрохлорид (т. пл. 183° С; выход 52% теории). Пример 4. Из диэтилового эфира 2-(2диметиламииоэтокси) -беизилфаофоновой кислоты (т. кип. 140- l48°C) и хи.нолин-2-альдегида получают (2-.диметиламиноэтокси)стирил -хинолии - моногидрохлорид (т. пл. 188°С; 1выход 48% теории). Пр,И1мер 5. Из диэтилового эфира 2-(2диметиламиноэтокси) -бензилфосфоновой кислоты (т. кип. 140-148° С) и бензальдегида получают 2-(2-димет.иламиноэтокси)-стильбенпидрохлорид (т. пл. 199° С; выход 61% теории). Предмет изобретения 1. Способ получения р-арил-2-аминоалкоксистиролов общей формулы I R I-CH-CH-CCH VI CI Tttj. Из где Аг - фенил, 2-, 3- «ли 4-пиридиловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, 2-:хинолиловый или 2-(Пиразиииловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, пиримидиловый радикал, который может быть замещен иизщим алкилом, 2-бензимидазолильный радикал, который может быть замещен атомом галогена, иизщим алкилом или трифторметильной группой, 2фурил-, 2-тиениловый радикал, 5-изоКсазоли ловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом или фенилом, 5-(1,2,4-оксадиазолил)-радикал, который может быть замещен низшим алкилом; RI, R2, R4. Rs - о.динаКО1Вые или различные - водород или алкил; Ra - водород или алкожсигруппа;

Re и R7 - одинаковые или различные -.зодород, алкил-, алкеиил-, оксиалкил-, алкоксиалкиловый или аралкиловый радикалы, причем радикалы Re и R вместе с находящимся между ними атомом азота .могут образовывать насыщенное моноциклическое, 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом кислорода, атом азота;

п - Ч.ИСЛО О или 1,

отличающийся тем, что эфир фосфоновой кислоты общей формулы II

Р(ОКз).,

С4

Rb

,/

0-СН-С11-(СН2)л N

г I IR

Tixj US

пде R2-Ry и п имеют указа«яые значения и Rs - низший алкильный радикал, подвергают взаИ1Модейст1вию с альдегидом иди Кетоном общей формулы III

RI

I

Аг-С -О,

где Аг и RI имеют указанные значения, с последующим .выделением целевого иродукта в свободном виде ил.и в виде соли.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут п.р.и температуре 30-60° С.

3.Сиособ по п. 1, отличающийся тем, что смесь цис- и граяс-изомеров целевого продукта разделяют, например фракционной кристаллизацией.