Способ получения -арил-2-аминоалкоксистиролов Советский патент 1974 года по МПК C07C93/06 

1

Изобретение относится к способу получения новых р-арил-2-ами,ноалкоксистиролов, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Получение этих соединений основано на реакции Виттига, по которой при взаимодействии алкилиденфосфоранов с карбонильными соединениями получаются различные этиленовые производные.

Однако при использовании этой реакции но предлагаемому способу получены новые, не описанные в литературе соединения, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

По предлагаемому способу можно получать р-арил-2-аминоалкоксистиролы общей формулы I

«3

BI

/ AT 6-СН-СН-(СН2)-

L

ч RS

где Аг - фенил, 2-, 3- или 4-пиридиловый радикал, который может быть замещен низщей алкильной группой, 2-хинолиловый, 2-пиразиниловый радикал, который мож,ет быть замещен низщей алкильной группой, пиримидиловый радикал, который может быть замещен низшей алкильной группой, 2-бензимидазолиловый радикал, который может быть замещен атомом галогена, низщим алкильным радикалом или трифторметильной группой, 2-фурилили 2-тиениловый радикал, 5-изоксазолиловый радикал, который может быть замещен алкильной группой или фениловым радикалом, 5-(1,2,4-)-оксазолиловый радикал, замещенный в случае необходимости низщей алкиль0ной группой; RI, R2, R4 и RS -одинаковые или различные - водород или низщий алкил, Ra- или низщая алкоксигруппа. Re и Rr могут быть одинаковыми или различными, означать .водород или низщий алкил, алкенил, оксиалкил,

5 алкоксиалкиловые радикалы или аралкиловые радикалы, причем радикалы Re и Ry вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовать насыщенное, моногетероцикли0ческое пяти-, семичленное кольцо, которое может содержать атом кислорода или атом азота и л 0-1.

/Кб

Новые соединения формулы I получают путем реакции обменного разложения фосфорилидов общей формулы

5

P-iCeHsU

№, в которой Аг и RI имеют указанные значения с основными кетонами или альдегидами общей формулы III . .-R 0-СO-CK-CII-ICHJ-N:2/л в которой радикалы Rg-Ry имеют указанные значения. Фосфорилиды общей формулы II непосредственно .перед их получением из соответствующих галогенидов фосфония выделяют действием оснований, например алкоголятов щелочных металлов. Реакцию обменного разложения проводят в растворителе, например в спирте (этаноле). Реакция протекает при повыщенных температурах между 40°С и темнературой кипения применяемого растворителя. Соединения формулы 1 образуются в виде смеси их цис- и трансизомеров. Если радикалы RI и Rs являются атомами водорода, то образуются преимущественно транссоединения. Цис- и транссоединения можно разделять фракционной кристаллизацией. Соединения формулы I обычным образом можно переводить в кислотноаддитивные соли с помощью неорганических или органических кислот. Если Аг означает азотсодержащий гетероцикл, то ступенчатой нейтрализацией протон можно присоединять только к атому азота основной боковой цепи. Особенно пригодными кислотами являются соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, винная и я-толуолсульфокислота. Пример 1. 24,5 г 3,5-диметилизоксазолил4-метилтрифенилфосфонийхлорида в 150 мл абсолютного этанола добавляют к 1,4 г натрия в 50 мл абсолютного этанола. При размещивании в нагретую до 40°С реакционную смесь добавляют 7,8 г 2-(2 - диметиламино)этоксибензальдегида и затем в течение 15 мин нагревают до кипения. После упаривания растворителя для удаления образовавщегося трифенилфосфиноксида смесь экстрагируют бензолом. Водную фазу подщелачивают 2 н. раствором едкого натра и несколько раз экстрагируют простым эфиром. Полученный после сущки над сульфатом натрия и упаривания простого эфира маслянистый остаток растворяют в ацетоне и эфирной соляной кислотой осаждают хлоргидрат. После двухкратной перекристаллизации из ацетона получают 6 г (70% теории) (диметиламино)этоксистирил -3,4диметилизоксазолхлоргидрата в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 180-181 °С. Аналогично описанному в примере 1 способу получают и другие вещества. Пример 2. Из бензилхлорида и трифенилфосфина приготовляют бензилтрифенилфосфоыпйхлорид п его с 2-диметиламиноэтоксибензальдегидом (т. кип. при 0,05 мм рт. ст. 110°С) обмеино разлагают в 2-диметиламиноэтоксистильбен. Вещество выделяют в виде хлоргидрата; т. пл. 199°С, выход 73% от теории. Пример 3. Р1з 2-хлорметилпиридина с т. кип. при 1 мм рт. ст. 42-45°С и трифенилфосфина получают пиколил-2-трифенилфосфопийхлорид и его с 2-(диметиламиноэтокси)бензальдегидом (т. кип. при 0,5 мм рт. ст. ) обменно разлагают в (2-диметиламипоэтокси)стирил пиридин и его выделяют в виде хлоргидрата; т. пл. 186-187°С, выход 66% от теории. Предмет изобретения I. Способ получения р-арил-2-аминоалкоксистиролов общей формулы I Аг I Т/Кб 0-СН-СН-(СН2)- II1 7 Аг - фенил, 2-, 3- или 4-пиридиловый радикал, который может быть замещен низщей алкильной группой, 2-хинолиловый, 2-пиразиниловый радикал, который может быть замещен низщей алкильной группой, пиримидиловый радикал, который может быть замещен низщей а-лкильной группой, 2-бензимидазолиловый радикал, который может быть замещен ато.мом галогена, низщим алкильным радикалом, или трифторметильной группой, 2-фурил- или 2-тиепиловый радикал, 5-изоксазолиловый радикал, который может быть замещен низщей алкильной группой или фениловым радикалом, 5-(1,2,4-оксадиазолил) радикал, который может быть замещен низщей алкильной группой, RI, Ra, R4 и R5 - одинаковые или различные- водород или низщий алкил, Rs - водород, низщая алкоксигруппа. Re и R - одинаковые или различные - водород, низщий алкил, алкенил, оксиалкил, алкоксиалкил или аралкил, причем радикалы Re и R вместе с находящимся между ними атомо: азота могут образовать насыщенное гетероциклическое пяти-, семичленное моноциклнческое кольцо, которое может быть прервано атомом кислорода или другим атомом азота, п -О или 1, отличающийся тем, что фосфорилид общей формулы II в которой Ar и R имеют указанные значения, вводят во взаилюдействие с кетонами или альдегидами общей формулы ill O-CH-CH-ICH,, -ЬГ I I п которой все обозначения соответствуют иаззан.иым, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли, в виде смеси изомеров или транс-изомера. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что цис- и транс-изомеры целевого продукта разделяют, например фракционной кристаллизацией.