Способ получения -арил-2аминоалкоксистиролов Советский патент 1974 года по МПК C07C93/06 

1

Изобретение относится к способу получения новых р-арил-2-аминоалкоксистиролов, обладающих фармакологической активностью и могущих найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Получение этих соединений основано на известной реакции амина с галоидным алкилом.

Использование этой реакции в предлагаемом способе позволяет получить новые не описанные ранее соединения, обладающие фармакологической активностью.

По предлагаемому способу были получены новые |р-арил-2-аминоалкоксистиролы общей формулы I

R.

6-CH-CH-lCH2)

Рт

ЕЧ RS

или их соли с пеорганическими и органическими кислотами. В формуле I Аг означает фениловый радикал, 1-, 3-, или 4-пиридиловый радикал, который может быть замещен низщей алкильной группой; 2-хинолиловый радикал или 2-пиразиниловый радикал, который может быть замещен низщим алкилом, пиримидиловый радикал, который может быть замещен низщим алкилом, 2-бензимидазолильный радикал, который может быть замещен атомом галогена, низщим алкилом или трифторметильной группой, 2-фурил- или 2-тиениловый радикал; 5-изоксазолиловый радикал, который может быть замещен низщим алкильным или фенильным радикалом, 5-(1,2, 4-оксадиазолил)-радикал, замещенный при необходимости пизщим алкилом,

Ri, Ra, R4 и RS, которые могут быть одипаковыми или различпыми, означают атом водорода или низшие алкильные радикалы, RS - атом водорода, низщая алкоксигруппа. Re и RT, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атом водорода или

низщие алкил-, алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкиловые или аралкиловые радикалы, причем радикалы Re и R вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовать насыщенное моноциклическое гетероциклическое 5-н7-членное кольцо, которое может содержать атом кислорода и/или другой атом азота, п - число О или 1.

По предлагаемому способу новые соединения формулы I получают путем реакции обменного разложения соединения общей формулы II

0-CH-CH-toH,)n-Z ft Rs

в которой радикалы Аг, и п имеют указанные значения и Z означает заменяемую основными радикалами группу, например атом галогена или тиозильную группу, с амином общей формулы III

Вб

Н-И Ev

в которой радикалы Re и Ry имеют указанные значения.

Реакцию проводят в растворителе в присутствии связывающего кислоту агента. В качестве связывающих кислоту средств используют любые неорганические или органические основания или избыток амина формулы III; последний одновременно может служить в качестве растворителя. Реакция протекает при повышенных температурах, обычно при 60- 120°С. Если применяют легколетучий амин формулы III, то реакцию обменного разложения целесообразно проводить в закрытом сосуде.

Соединения формулы I образуются в виде смеси цис- и гранс-изомеров.

Цис- и транс-соединения можно разделить путем фракционной кристаллизации.

Соединения формулы I обычным способом можно переводить в соли с помощью неорганических или органических кислот. В качестве кислот используются соляная, бромистово дородная, серная, фосфорная, винная, п-толуолсульфокислота.

Пример. 16 г (2-хлорэтокси)-стирол пиридина (т. пл. 57-59°С) растворяют в 50 мл метанола и при -15°С смещивают с 120 мл свежевзятого из баллона жидкого метиламина и в автоклаве в течение 4 ч нагревают до 80°С. После охлаждения и снижения давления смесь в автоклаве упаривают, остаток растворяют в разбавленной уксусной кислоте и два раза взбалтывают с простым эфиром, чтобы удалить слабоосновные продукты. Затем при охлаждении 2 н. раствором едкого натра подщелачивают и реакционный продукт экстрагируют уксусным эфиром. После сушки над сульфатом натрия и дистилляции образуется маслянистый остаток, который при стоянии в течение 5-10 ч закристаллизовывается (выход 13,8 г, что соответствует 88,2% от теории).

Вещество растворяют в 200 мл ацетона, фильтруют через активированный уголь и прибавляют 20 мл этанола. К этому раствору осторожно добавляют 15,3 мл этанольного раствора 12,72%-ной соляной кислоты (вес/объем) в 50 мл ацетона до появления желтого окращивания, для чего требуется 59 мл кислого осаждающего раствора. Затем до появления помутнения добавляют простой эфир и размешивают при охлаждении на ледяной бане. В течение 1 ч выкристаллизовывается бледно-желтое вещество, которое отсаСывают и

сушат в эксикаторе. Получают 9,3 г (52% от

теории) 2- 2- (2-метиламилоэтокси) - стирол пиридипмоногидрохлорида ст. пл. 178-180°С.

По способу, описанному в примере 1 получают также следующие вещества.

Из (2-хлорэтокси) -стирил -пиридина (т. пл. 57-59°С) и аммиака получают (2аминоэтокси)-стирол - ниридиндигидрохлорид (т. пл. 269°С, выход 49% от теории).

Из (2-хлорэтокси)-стирил - хинолингидрохлорида (т. пл. 214-220°С) и метиламина получают (2-метиламиноэтокси) -стирол хинолинмоногидрохлорид (т. пл. 170°С, выход 12,0% от теории).

Из (2-хлорэтокси)-стирил -пиридина (т. пл. ) и этиламина получают (этиламиноэтокси) - стирол - пиридиндигидрохлорид (т. пл. 211°С, выход 48,3% от теории).

Из (2-хлорэтокси)-стирил -пиридина (т. пл. 57-58°С) и пиперидина получают (2-пиперидиноэтокси) - стирол - пиридиндигидрохлорид (т. пл. 176°С, выход 31% от теории).

Из (2-хлорэтокси)-стирил -пиридина (т. пл. 57-59°С) и морфолина получают (2-морфолиноэтокси)-стирол - пиридипдигидрохлорид. т. пл. 248°С, выход 53% от теории.

Из (2-хлорэтокси)-стирил -пиридина (т. пл. 57-58°С) и метил-2-оксиэтиламина получают (2-Ы-метил-Н-гидроксиэтиламиноэтокси)-стирол -пиридиндигидрохлорид. Т. пл. 190°С, выход 42% от теории.

Из (2-хлорэтокси)-стирил -пиридина (т. пл. 57-59°С) и диметиламина получают (2-диметиламиноэтокси) - стирол - пиридинмоногидрохлорид. Т. пл. 183°С, выход 68% от теории.

Из (2-хлорэтокси)-стирил -хинолина (т. пл. 214-220°С) и диметиламина получают (2-диметиламиноэтокси) - стирол - хинолинмоногидрохлорид. Т. пл. 188°С, выход 74% от теории.

Предмет изобретения

1. Способ получения р-арил-2-аминоалкокси65 стиролов общей формулы (I)

0-CH-CH-(CH,)n-N

В RS

где Ar - фенил, 2-, 3- или 4-пиридиловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, 2-хинолиловый радикал или 2-ниразиниловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, пиримидиловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, 2-бензимидазолильный радикал, который может быть замещен атомом галогена, низщим алкилом или трифторметильной группой, 2-фурил-, 2-тиениловый радикал, 5-изоксазолиловый радикал, который может быть замещен низшим алкилом, или фенилом, 5-(1,2,4-оксадиазолил)-радикал, который может быть замещен низшим алкилом,

iRi, R2, R4, Rs - одинаковые или различные водород или алкил,

Rs - водород или алкоксигруппа.

Re и R7 - одинаковые или различные водород, низший алкил-, низший алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкиловый или аралкиловый радикал, причем радикалы Re и R вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовывать 5-н7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо.

которое может еще содержать атом кислорода или другой атом азота,

п - число О или 1,

отличающийся тем, что соединение общей формулы II

BiВ,

АР-С-С- .

В

о-сн-сн-(снг)п-г

Bi Кб

где Аг, RI-RS и п имеют указанные значения, Z - группа, заменяемая основными радикалами,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы III

.

в-1з(

Вт

где RS и Rr имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при 60-120°С.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь цис- и транс-изомеров целевого продукта разделяют, например фракционной кристаллизацией.