Способ получения сульфамидных производных -пиразолин-1-карбонамида Советский патент 1974 года по МПК C07D49/10 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ А2-ПИРАЗОЛИН-1-КАРБОНАМИДА

перечисленных компонентов в среде растворителя с низкой диэлектрической постоянной, нанрпмер дноксаиа, при температуре 20-80°С.

Полученные предлагаемым способом соединепия выделяют нз реакционной смесн, растворяя их в водн1 1х растворах гидроокисей путем экстракппп нлп растворепня остатка после отгонкп растворителя под пониженным давлением, отделення илохо растворимых в щелочной среде иобочных продуктов реакцин и иутем иоследующего осаждення их при номощн ностояииой нейтрализации или подкнслення раствора, разбавленного но отношению к массе иродукта более, чем 1:30.

Пример 1. 51,4 г N-n-толуолсульфоинлмочевпны, 17 г A -пнpaзoлннa в 500 мл диоксапа медленно нагревают до температуры кнпенпя н поддерживают кппенпе в течение 2 ч. Затем ирн поннжеппом давлении н температуре до 60°С отгоняют диоксан, а остаток растворяют в 1000 мл 1%-ного водного раствора аммиака. Полученный раствор нейтрализуют соляной кислотой до рП 7, обесцвечивают активным углем п после растворения в 5000 мл воды медленно подкнсляют 1%-ной соляной кислотой до рН 4. Получают 43 г Ы-(/г-толуолсульфоннл)-Л2-пнразолнп-1-карбонамида с т. пл. 164-IGS C. Выход 67,1%.

П р п м ер 2. В раствор 17 г А -пиразолниа в 1000 мл хлорбензола ирн темнературе 20°С вливают по капля.м 11,8 г копцентрнрованиоГ серной кислоты, а затем добавляют 51,4 г N-rt-толуолсульфонилмочевниы п все вместе подогревают в течепие 4 ч при 105-1104. После о.хлаждеиия реакционную смесь трижды подвергают экстракции 2%-ным водным раствором, аммиака, употребляя каждый раз 350 мл этого раствора. Поступая далее, как в примере 1, из соединенных экстрактов получают 35 г Ы-{-«-толуолсульфоннл).Ш1.разолнн-1-карбонамида с т. пл. 162,5-164,5°С. .ход51%.

Пример 3. Во взвесь 107 г N-п-толуолсульфопплмочевины в 700 мл диоксапа добавляют 43,6 г 5-метнл-А2-пиразолииа, иеремешивают в течение 1 ч прн комнатной температуре, а затем все вместе постепенно нагревают до температуры кнпения и поддерживают кипение в течение 4 ч. Из полученного таким образом светлого раствора при ионнженном давлении и темиературе, не превышающей 55°С, отгоняют диоксан, а сиропообразный остаток растворяют в 450 мл 3%-ного водного раствора аммнака, подогретого предварительно до 40°С. Полученный раствор разба вляют 1500 мл воды н при темнературе 40°С нейтра лизуют 0,5%-ным раствором соляной кислоты до рН 7-7,5; обесцвечивают активны-м углем, а затем осаждают продукт реакции путем подкислення соляной кислотой до рН 4,5 - лучше всего приведенным ниже способом.

К 1200 мл воды добавляют 5 г продукта из предыдущей партии и 100 мл полученного, как указано выше, раствора этого продукта. Затем, постоянно перемешивая, очень медленно

добавляют одновременно 0,5%-иый раствор соляной кислоты и дальнейшее количество раствора осаждаемого продукта, поддерживая рП смеси на уровне 5-6. После добавления

всего раствора продукта реакции проводят дальнейшее подкисление до рН 4,5. Получают 128 г М-(п-толуолсульфоннл)-5-метил-А2-пиразолин-1-карбонамида с т. пл. 118-120°С. Выход 91%.

П р н м е р 4. 160 г N-д-толуолсульфонилмочевины и 68 г 5-метил-А -ииразолнна добавляют поочередно к 400 мл диоксана, неремешнвают в течение 30 мин при обычной температуре, а затем медленно нагревают до 75-

5 78°С и поддерживают такую температуру в течение 15 мин. После охлаждения до 0°С перемешивают еще в течение 3 ч и отделяют выделившийся осадок, который сушат при комнатной температуре при пониженном давлении. Получают 153 г молекулярного соедпнення N-tt-толуолсульфонилмочевины с 5-метнл-А -пиразолином с т. пл. 190°С (после установки пробы в аппарат при темиературе 185°С).

S Пример 5. 149,2 г соединения N-rt-толуолсульфонилмочевипы с 5-метил-А2-ппразолипом, полученного способом, указанным в примере 4, нагревают в 700 мл диоксана в течение 2 ч при температуре кипения. После вы деления, как описано в примере 3, получают

131 г К|-(п-толуольсульфонил)-5-метил-А2-пиразолин-1-карбонампда с т. пл. 119-121°С.

Выход 93%.

П р н м е р 6. 96,4 г N-/г-тoлyoлcyльфoнил5 мочевины, 40 г 5-метил-А -пнразолина в 850 лы безводного толуола перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем поддерживают ирн температуре кипения, пока не прекратится выделение аммнака, что продолo жается 12-15 ч. После охлаждения смесь четыре раза экстрагируют 2%-ным водным раствором аммиака, употребляя каждый раз 200 мл этого раствора. Соединенные экстракты обесцвечивают активным углем, затем раз) бавляют 1000 мл воды и подкисляют 0,5%-ной соляной кислотой до рП 7,5. После повторного обесцвечивания активным углем продукт реакцин осаждают путем подкисления до рН 4,5 по способу, указапному в примере 3. Получают 115,9 г Ы-(п-толуолсульфонил)-5-метилА -ппразоЛ11н-1-карбопамида с т. пл. 118- 120°С. Выход 91,5%.

П р и м е р 7. 107,1 N-/г-тoлyoлcyльфoнилмочевины, 47 г З-метил-А -пиразолнна в

1000 мл дпоксана нагревают в течение 3,5 ч прп температуре кипения. Затем при пониженном давлении н температуре 50°С отгоняют диоксан, а полученный кристаллический осадок растворяют в 1800 мл 1%-ного водного раствора аммиака, нагретого предварительно до 40°С. Полученный раствор обесцвечивают активным углем и, разбавив его в 600 мл воды, осторожно подкисляют 0,5%-ной соляной кислотой до рН 6,5-7. После нескольких мииут перемешивания начинает осаждаться

кристаллический осадок. Перемешивание продолжают еще в течение 30 мин, а затем подкисляют далее до рН 4,5-5. Получают 128 г М-(д-толуолсульфоппл)-3-метил- А-- пиразолпи-1-карбонампда с т. ил. 188-190°С. Выход 91%.

Пример 8. Во взвесь 64 г N-я-толуолсульфоиилмочевины в 500 .нл Д1юксаиа добавляют 36 г 3,5,5-триметил-А2-ииразолииа, перемешивают в течение 30 мин при комиатнои температуре, а затем все вместе постеиенпо нагревают до температуры кипения и поддерживают кипение в течение 2 ч. Из получепного таким способом раствора прп иоиижениом давлении прп температуре до 50°С отгоняют диоксан, а остаток растворяют в 900 мл 1%-ного водного раствора аммпака, нагретого предварительно до температуры 40°С. Полученный раствор обесцвечивают активным углем, разбавляют водой до объема 8000 мл п после нагревания до температуры 30--32°С подкисляют 0,5%-ной соляной кислотой до рН 6. Получают 74,1 г К-(л-толуолсульфонил)-3,5,5-триметил- Д. ппразолин-1-карбонамида с т. пл. 164-166°С. Выход 80%.

Пример 9. 107 г N-д-тoлyoлcyлbфoиllлмочевины, 70,1 г 4-этпл-5-н-пропил-А -пнразолипав 750 мл диоксана нагревают в течение 4 ч при температуре К11пеп11я. Затем прп пониженном давлении и температуре до 50°С отгоняют диоксап, добавляют 100 мл воды п в таких же условиях опять проводят дистилляцпю совместно с остатками непрореагировавшего 4-этил-5-я-пропил-А -пиразолпиа. Остаток растворяют при температуре 40-50°С в 1000 мл 2,5%-ного водного раствора аммиака, обесцвечивают активным углем, нейтрализуют соляной кислотой до рН 8 п опять обесцвечивают активным углем. Полученный бесцветный раствор добавляют в 6000 мл воды ц подкисляют 0,5%-ной соляной кислотой до рН 6. Получают 16 г Ы-{п-толуолсульфонил)-4-этил5-н-пропил-А2-пиразолин-1-карбопампда с т. пл. 127-129°С. Выход 91%.

Пример 10. 100 г N-бепзолсульфонплмочевины, 46 г 3-метил-А -пиразолина в 1000 мл диоксана нагревают в течение 6 ч при температуре кипения. После выделения, как указано в Примере 7, получают 119 г Ы-(бензолсульфонил)-3-метил-А -пиразолин-1-карбонамида с т. пл. 145-147°С. Выход 89%.

Пример 11. 100 г N-бензолсульфоиилмочевипы, 43 г 5-мeтил-A -пиpaзoлинa в 900 мл диоксана медленно пагревают до кппенпя. В это время N-бензолсульфонилмочевина растворяется, а вскоре после этого происходпт молекулярное соедппенпе ее с 5-метил-А2-пнразолином. Дальнейшее нагревание в течение 2,5 ч при температуре кипения приводит к тому, что это соединение выделяет п превраш,ается в Ы-(беизолсульфонил)-5-метил-А -пиразолин-1-карбонамид. Это соединение выделяют из реакционной смеси методом, описанным в примере 7, осаждение его из раствора аммиачной соли пропзводят путем подкислеиия до рП 4. Получают о2,8 г чистого продукта с т. пл. 109-111°С. Выход 39,5%.

П р и м е р 12. В раствор 60 г N-беизолсульфоиилмочевипы в 700 мл диоксана добавляют 38,5 г 3,5,5-триметил-А2-11иразолина и нагревают до 50°С. При этой температуре осаждается кристаллический аддукт субстратов (1:1), который при дальиейшем нагрева)1ии прп температуре кииепия выделяет аммиак и 1февраи1ается в Х-(бензолсульфонил)3,5.5-триметил- пиразолпи-1-карбопамид. После охлаждения из реакцион1 ой смеси выделяется 55,8 г чистого кристаллического продукта с т. ил. 208-211°С. Выход 63%.

При.мер 13. Реакцию 3,5,5-трпметил-А2шгразолима с N-бепзолсульфон ил мочевиной проводят со1-ласио оппсанпю, данному в примере 12. а затем при пониженном давлении отгоняют диоксаи. Сухой остаток растворяют в 120 мл 1%-иого водпого раствора аммиака, нагретого иредварптельио до 30°С. Полученный раствор нейтрализуют соляпой кислотой до рП 7. Получают 69,4 г -(бензолсульфопил) -3,5,5-тр11метил- ииразолип-1-карбонамида с т. пл. 209-21 ГС. Выход 78.3%.

Пример 14. 60 г N-беизолсульфоиилмочевины. 40 г 3.5,5-трпметпл-А -пиразолпна в 1200 мл хлорбензола нагревают в течение Ьч при температуре 110°С. Затем ирп ионижепном давлении отгоняют хлорбензол, а из остатка сиособом. олисанным в примере 12, выделяют 56 г N-(беизолсульфонил)-3,5.5-триметил-А -ниразолип-Ькарбоиамида с т. пл. 208- 210°С. Выход 63,2%.

Пример 15. Поступая согласно указаииому в примере 14 методу, вместо хлорбензола употребляют толуол в таколг же количестве. Получают 61,4 г -(бензолсульфо 1ил)3,5,5-триметил-А -ииразолип-1-карбонамида с т. ил. 208-210°С. Выход 69,3%.

Пример 16. 70,5 г 4-этил-5-н-ироппл-А пиразолпна, 100 г N-бeнзoлcyльфDш лмoчeвiИны в 9,00 мл дзюксана нагревают до кп:пенпя. Пагревая прп 70-75°С, получают осадок молекулярного соеди1иеи:пя субстратов, который во время 2,5 ч выдерживания пр.и температуре кипеппя пзменяется в К-(бензо.:1сульфош1л)-4-этил-5-и-пропил- А -ширазолп.н- 1-ка.рбапам.пд, переходящий в раствор. Это соединение выделяют ai3 реакционной смеси способом , описанным в примере 9, прп этом осаждение его из раствора ам1М1пачпой соли проводптся путем подкйслеи.ия до рН 5.5. Получают 152 г чпстого продукта с т. .пл. 119-120°С. Выход 90,7%.

Прлмер 17. В 500 мл .чиоксана добавляют 56,3 г N-rt-хлорбеизолсульфоиилмочевпиы и 17 г А2 ш-1,разол:ина, а затем проводят реакцию in (выделяют продукт согласпо описатаию, данному в n-pinMepe 1, только осаждешие продукта ;пр:01водят при помощи 0,5%-иой соляной кпслоты до рН 4,5. Получают 51 г N-(/z-хлор бензол сульф овил) - па i р а зо л i wi -1 - ка р боназдида с т, ил. 183-185°С. Выход 73,9%.

Пример 18. В раствор 13 г З-вдетил-А пиразолина в 400 мл диоксана л 100 мл толуола добавляют 35 г М-л-хлорбензолсульфоиилмочевины, перемешивают в течение 2 ч при комнатной теМПературе, а затем выдерживают стри темпе|ратуре кипения, пока не прекратится выделение аммиака, что продолжается ирИМерно 1,5-2 ч. Из полученной таким образом омеси при 1аавиженном давлении ( мм рт. ст.) отгоняют растворители, а остаток растворяют в 300 мл 2%-ного водного pacTiBopa ам ммака. Полученный раствор разбавляют в 1800 мл воды, нейт1рал1изуют 0,5%-ной соляной кислотой до рН 7-7,5 обесцвечийают активным углем, а затем осаждают продукт реакции путем подкислення соляной кислотой до рН 4,5. Получают 41 г Ы-(«-хлорбензолсульфонил)- 5-метил- пиразолии- -карбонамида с т. пл. 113-115°С. Выход 91,1%.

Пример 19. 70,4 г М-п,-хлорбензолсульфонилмочевины, 38 г 3,5,5-триметил-А2-пиразолина в 750 мл дпоксаиа нагревают до кипения. При температуре около 40°С N-д-хлорбепзолсульфонилмочевпна растворяется, а затем при 75-80°С происходит ее молекулярное соединение с 3,5,5-триметил-Л -пиразолином (1:1), из этого соединения при дальнейшем нагревании в течение 2 ч при температуре кипения выделяется аммиак, а само соединение превращается в Н-(п-хлорбензолсульфонил)3,5,5-триметил- пиразолин-1-карбонамид. После выделения способом, описанным в примере 13, получают 83 г чистого продукта с т. пл. 158-160°С. Выход 84%.

Пример 20. 117 г N-n-хлорбензолсульфонилмочевины, 71 г 4-этил-5-н-пропил-А2-пиразолпна в 800 мл диоксана нагревают в течение 3 ч. при температуре кипения. После выделения способом, описанным в примере 9, получают 160 г (п-хлорбензолсульфонил)-4этил-5-н-пропил-А2-пиразолин-1-карбонамида с т.пл. 107,5-110°С. Выход 89,4%. Путем кристаллизации с 60%-ным метаиолом (1:5) получают чистый продукт с т. пл. 109-110°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения сульфамидных производных А -пиразолин-1-карбонамида общей формулы I

В,

-El

VS02NHCO-K -К

N

где R, RI, R2 и RS обозначагот водород или иизщий алкил,

- водород, низщий алкил, галоид, оглм/ающийся тем, что производиое А2-и}1разолииа общей формулы И

2

.

К,

V1-N I

где

R-RS имеет указаииые значения, или его соль иодвергают взаимодействщо с Ы-арИлсульфоиилмочев; иой обгцей формулы III

SO./HCONH

где

имеет указаниые зиачения,

в среде безводного растворителя с последующим выделением продуктов известным способом.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют растворитель, у которого диэлектрическая иостоянная

при 20°С меньше 10, а темиература кипения выше 80°С.

3.Способ по ип. 1 и 2, отличающийся тем, что исиользуют безводный растворитель и

процесс ведут при темиературе 80-130°С.

4.Сиособ по пп. 1-3, отличающийся тем, что используют молярные количества исходных веществ и процесс ведут в среде растворителя с низкой диэлектрической иостояииой ири температуре 20-80°С.