Способ получения производных 2оксазолина Советский патент 1976 года по МПК C07D263/08 A61K31/421 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ОКСАЗОЛИНА в которой R2, Rs, R4 и RS имеют указанные выше значения, при 100-180°С. Еслн в качестве исходного вещества применяют карбоновую кислоту обш,ей формулы И, то целесообразно применять р-аминоспирт в эквимолекулярном количестве или в избытке до 50%, предпочтительно в пределах 10-25% и реакцию проводить в безводном ксилоле при температуре кипения. Образующуюся при взаимодействии воду непрерывно отгоняют из системы в виде азеотропной смеси с ксилолом с помощью водоотделительной насадки. Целевой продукт получают после 8-12 ч кипения. Если в качестве исходного вещества ирименяют нитрил карбоновой кислоты общей формулы II, то реакцию целесообразно проводить в безводном растворителе или без растворителя в присутствии катализатора и ири температуре 100-180°С. В качестве растворителя можно применять одно из исходных веществ с избытком в 50- 100%, целесообразно аминоспирт, хотя с этой целью можно применять и безводные спирты с соответствующей точкой кипения, как, например, н-бутанол или циклогексаиол. В качестве катализаторов примеияют алкоголяты щелочных металлов, целесообразно применение метилата натрия или этилата натрия, или растворимые цинковые илн кадмиевые соли, целесообразно применение ацетата кадмия, ацетата цинка или хлористого цинка в количестве 0,03-0,1 моль на 1 моль исходного соединения. Во время реакции выделяется аммиак. Конец реакцни оиределяют по прекращению выделения газа. Длительность реакции составляет 6-40 ч. Согласно способу по изобретению в качестве исходных продуктов могут применяться, например, следующие соединения: Карбоновые кислоты общей формулы II: а- (м-хлорфенокси) -пропионовая кислота, 2-(я-хлорфенокси)-2 - метилпропионовая кислота, 2- (га-бромфенокси) -2-метилпропноновая кислота, 2-(п-хлорфенилтио)-2-метилпропионовая кислота, 2-(п-бромфенокси)-2-метилироиионовая кислота, 2-(«-хлорфенилтио)-2-метилпроиионовая кислота, (4-хлорфеннлфенокси) -2-метилпропионовая кислота. Нитрилы карбоновых кислот общей форму2-(/г-хлорфенокси) - 2 - метилпропионитрил, 2-(/г-хлорфенокси) - 2 - метилбутироннтрил, 2-(п-хлорфенилтио) - 2 - метилпропионитрил. (4 - хлорфенилфенокси)-2-метилиропионитрил. Аминоспирты общей формулы III: этаноламин, 1-амино-2-пропанол, 2-амино-1бутанол, 2-амино-2-метил-1-пропанол, 2-амино -метил-1,3-проиандиол, 2-амино-2-этил-1,3пропандиол, 2-амино-2-оксиметил-1,3-пропандиол, 1-амино-3-днэтиламино-2-пропанол, 3-аллилокси-2-оксипропиламин-1. Пример 1. (п-Хлорфеиоксиизопропил) -4-этил-4-оксиметил-2-оксазолин. 19,5/ г (0,1 моль) 2-(л-хлорфеиокси)-2-метилпропионитрила и 17,88 г (0,15 моль) 2-амино-2-этил-1,3-проианднола нагревают при перемещивании в течение 7 ч в присутствии 0,41 г (0,0075 моль) метилата натрия до 140- 150°С. По достижеиии этой температуры реакция протекает в продолжении нескольких мииут при иитеисивном выделении аммиака. Конец реакции устанавливают по прекращению выделеиия газов. После охлаждения до комнатной температуры серовато-коричневое масло растворяют в 200 мл хлороформа. Хлороформенный раствор промывают водой до нейтральной реакции, оргаиическую фазу высущивают безводным сернокислым магнием, хлороформ отгоняют. Оставщееся масло (26,7 г) смешивают со 100 мл иетролейного эфира, выделившиеся кристаллы отфильтровывают и сушат. Полученный при этом иродукт (22 г) растворяют в 30 мл бензола и после добавления 80 мл петролейного эфира охлаждают до -10°С. Выделившиеся белые кристаллы отфильтровывают. Выход 65%, 19,35 г. Темиература плавления 94-95°С. Пример 2. (4-Хлорфеиилфеноксиизонропил) -4,4-бис- (оксиметил) -2-оксазолин. 27,17 г (0,1 моль) (4-хлорфенилфенокС11)-2-метилиропионитрила и 18,17 г (0,15 моль) 2-амиио-2-оксиметил-1,3-пропандиола нагревают при перемешивании в течение 10ч в присутствии 0,41 г (0,0075 моль) метилата натрия до 150-160°С. Реакция протекает при интенсивном выделении аммиака. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и нолученное зеленовато-корнчневое смолообразное вещество растворяют в 120 мл горячего этанола. К раствору добавляют 40 мл воды, а затем обесцвечивают при комнатной температуре активированным углем. К обесцвеченному раствору добавляют 250 мл воды, затем охлаждают до -5°С, выделившийся продукт отфильтровывают и сушат. Получают продукт (32 г), плавящийся при 138-143°С. Полученный продукт очищают иерекристаллизацией из этилацетата. Выход 60%, 22,57 г. Температура плавления 151,5-152°С. Исходное вещество (4-хлорфенилфенокси)-2-метилиропионитрил получают следующим образом. Нагревают 28,98 г (0,1 моль) 2- 4- (4-хлорфенилфенокси) - 2-метилпропионамида прп помешивании в теченне 3 ч с 25 мл (0,27 моль) хлорокисн фосфора при 80-90°С. Реакция протекает с интенсивным выделением хлористого водорода. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и при постоянном перемешивании осторожно выливают на 200 г измельченного льда. После того, как лед расплавится, отфильтровывают выделившиеся коричневые кристаллы и промывают водой до нейтральной реакции. Тщательно высушенное вещество растворяют в 150 мл абсолютного спирта, обесцвечивают активированным углем при 60°С и фильтруют

раствор. К раствору добавляют 100 мл воды, затем его охлаждают в ледяной воде, а выделившиеся окрашенные кристаллы отфильтровывают и сушат. Выход 55%, 14,93 г. Температура плавления 76-77°С.

Пример 3. (л-Хлорфенилтиоизопропил) -4,4-бис- (оксиметил) -2-оксазолин.

21,77 г (0,1 моль) 2-(«-хлорфеиилтио)-2-метилпропионитрила нагревают прп перемешиванпи в течение 8 ч с 18,17 г (0,15 моль) 2-амино-2-окс1шетил-1,3-пропапд110ла в присутствии 0,54 г (0,01 моль) метилата натрия при 170- 180°С. По окончании реакции смесь охлаждают до 25°С и растворяют в 200 мл хлороформа. Нерастворившееся веш,ество отфильтровывают, а хлороформенный раствор, промытый водой до нейтральной реакции, высушивают над безводным сернокислым магнием и выпаривают досуха. Остается 25,6 г продукта. Температура плавления 85-90°С. При перекристаллизации из смесн бензола и петролейного эфира получают 15,80 г продукта. Выход 50%, температура плавления ПО-112°С.

Пример 4. (га-Хлорфеноксиизопропил) -4,4-диметил-2-оксазолин.

19,57 г (0,1 моль) 2-(п-хлорфенокси)-2-метилпропионитрила нагревают при перемешивании в течение 34 ч с 17,83 г (0,2 моль) 2-амиио-2-метил-1-пропаиола в присутствии 0,66 г (0,003 моль) уксуснокислого цинка в качестве катализатора при 140-150°С.

Протекание реакции сопровождается интенсивным выделением аммиака. По окончании выделения газа смесь охлаждают, растворяют в 300 мл хлороформа и раствор промывают водой до нейтральной реакции. Затем сушат безводным сернокислым магнием TI упаривают досуха. Оставшееся зеленовато-желтое масло (26,5 г) подвергают в вакууме дробной перегонке. Основная фракция дает 23,5 г (88%) продукта с температурой кипения 98-100°С при 0,02 мм рт. ст. Отогнанный продукт кристаллизуется после 48 ч отстаивания. Температура плавления 59-61°С.

П р и м е р 5. Условия аналогичны примеру 4. Вместо уксуснокислого цинка в том же молярном отношении применяют в качестве катализатора хлористый цинк. Выход 23 г (86%).

Пример 6. Условия, аналогичиые примеру 4. Вместо уксуснокислого цинка в том же молярном соотношении в качестве катализатора применяют уксусный кадмий. Выход 23,2 г (87%).

Пример 7. Условия аналогичны примеру 1. Вместо метилата натрия в том же молярном соотношении в качестве катализатора применяют этилат натрия. Выход 19 г (64%).

Пример 8. Условия аналогичны примеру 2. В качестве растворителя вместо избыточного количества аминоспирта применяют 10мл н-бутанола. Выход 22,18 г (59%).

Пример 9. Условия аналогичны примеру 3. В качестве растворителя вместо избыточного количества аминоспирта применяют 10 мл циклогексанола. Выход 15,15 г (48%).

Примеры 10-17. Поступают во всех отношениях, как в примерах 1-6. Характеристики полученных соединеиий приведены в табл. 1.

Таблица 1

Примечания: А -NaOCHj; В -ZnCIg; С. D- Са(СНзСОО)2-2Н2О. Пример 18. (п-Хлорфеноксиизопропил)-4,4-бис-(оксиметил)-2-оксазолин. 21,45 г (0,1 моль) 2-(п-хлорфенокси)-2-метилпропионовой кислоты и 15,14 г (ОЛ25 моль) 2-амино-2-оксиметил-1,3-пропандиола нагрева-40

-гп(СНзСОО)2-2Н2О; ют в аппаратуре, снабженной водоотделительной насадкой, в течение 12 ч в 900 мл безводного ксилола до кипения. Образующаяся во время реакции азеотропная смесь собирается в насадке и время от времени удаляется из

-нее. Когда вода уже не образуется, кипячение нрекращают и от нерастворимой части Декантируют горячий ксилольный раствор. По Охлаждении отфильтровывают выделившиеся белые кристаллы и промывают их водой. По-сле высушивания получают 21,8 г продукта, температура плавления 133-135°С. Из 70%ного водного этанола выкристаллизовывается 12 г (выход 40%) чистого продукта с т. ил. 141,5-142,5°С.

Пример 19. (4-Хлорфенилфеноксиизопропил)-4-оксиметил - 4-метил - 2-оксазолин.

29,07 г (0,1 моль) (4-хлорфенилфенокси)2-метилпропионовой кислоты и 13,15 г (0,125 моль) 2-амино-2-метил-1,3-пропандио ла, растворенного в 1400 мл безводного ксилола, нагревают до кипения в аппаратуре, снабженной водоотделительиой насадкой в течение 11 ч с обратным холодильником. Образующаяся во время реакции азеотропная смесь собирается в насадке и время от времени удаляется оттуда. Когда вода уже не выделяется, кипение ирекраихают и ксилол отгоняют в вакууме. Частично кристаллический осадок смешивают с 300 мл эфира и после нескольких часов остаивания кристаллы отфильтровывают. Фильтрат обесцвечивают активированным углем, а затем упаривают досуха. Остаток смешивают со смесью циклогексана и эфира в соотношении 4:1 и после 2 ч отстаивания кристаллы отфильтровывают. Сухой продукт составляет 17,6 г, т. пл. 123- 127°С. При перекристаллизации из водноспиртовой смеси (4:3) получают 10,8 г конечного продукта, т. пл. 130-131°С.

Примеры 20-25. Поступают во всех отношениях согласно примеру 18. Характеристики получениых соединений приведены в табл. 2.

Таблица- 2

Формула изобретения

(I)

где RL - водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода;

R2 и Rs - водород и, если R4 и Rs означают одновременно водород, то Ra и Ra означают -алкйльную груипу с 1-4 атомами углерода или оксиметильную группу;

R4 и Rs - водород и, если R2 и Ra означают дэдновременно водород, то R4 и Rg означают алкильную групиу с 1-4 атомами углерода, незамеш.еиную или замещенную алкильной группой с 1-4 атомами углерода, одноили двухзамеш,енную аминогруппу или аллилоксиметильную группу; X-- кислород, сера или NH-rpynna; - Y галоген, фенильная группа, незамещенная илк-замещенная галогеном, отличаютцийся -тем, что соединение обшей формулы IP- -.

СНз

(П) Е,

где R - нитрильная или карбоксильная группа, а Ri, X и Y имеют указанные выше значения при условии, что если X означает NH-rpynny, то R является карбоксильной группой, подвергают взаимодействию с р-аминоспиртом обш:ей формулы III

JJ if-ci-c-oH Р)

I а s

где R2, Rs, R4 и Rs имеют указанные выше значения, при 100-180°С.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что, если R - карбоксильная группа, процесс проводят в безводном ксилоле при температуре кипения реакционной смеси, непрерывно удаляя образующуюся воду в виде азеотропной смеси с ксилолом. 9 4. по п. 1, отличающийся тем, что когда R - нитрильная группа, процесс проводят в безводпом растворителе в присутствии катализатора. 5.Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют 50- 100%-ный избыток р-амииоспирта общей формулы III или спирт такой, как бутанол или циклогексанол. 10 6. Способ по пп. 4 п 5, отличающийся тем, что в качестве катализатора применяют алкоголят щелочного металла или растворимую цинковую или кадмиевую соль в количестве 0,03-0,1 моль на 1 моль исходного соединения. 7. Способ по пп. 1-6, отличающийся тем, что процесс проводят при 120-150°С.