Способ получения производных изохинолина Советский патент 1974 года по МПК C07D35/22 C07D35/42 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА

среде органического растворителя, при О- 200°С, в присутствии ускорителя реакции, например такой соли амина формулы III, как его ацетат, с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль известными приемами.

Пример 1. N-Циклогексил - N-{4- 2 - (7метокси-1,2,3,4-тетрагидро-3-диоксо - 4,4 - диметил)изохинолил-(2) - этил - бензолсульфонил}-мочевина.

1,38 г сложного метилового эфира N-{4- 2(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро - 1,3-диоксо-4,4диметил) изохинолил- (2) -этил - бензолсульфонил}-карбаминовой кислоты (т. пл. 146- 148°С) растворяют в 4 мл абсолютного дноксана. Прибавляют 0,3 г циклогексиламина и реакционную смесь нагревают до температуры ванны 120°С в течение 3 час, причем образовавшийся метанол и часть дноксана отгоняют через колонну Вигрё. Оставшийся диоксан удаляют в вакууме. К остатку прибавляют воду, подкисляют ледяной уксусной кислотой и отделяют осажденный мазеобразный продукт реакции. Для дальнейшей очистки перекристаллизовывают из метанола и ледяной уксусной кислоты; т. пл. 179-181°С.

10,5 г Ы-циклогексил-Ы-{4- 2-(7-метокси1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4 - диметил) изохинолил-(2) - этил -бензолсульфонил}-мочевины растворяют в 500 мл ацетона и нри температуре от -5 до 0°С медленно прибавляют по каплям стехиометрическое количество этилата натрия, растворенного в 20 мл этанола. Получают 10,1 г (91% от теории) натриевой соли М-циклогексил-Ы-{4- 2-(7метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4-диметилизохинолил-(2) - этил - бензолсульфонил}-мочевины в виде бесцветных кристаллов, которые спекаются при температуре выше 160°С.

Пример 2. М-Адамантил-(1)-Ы-{4- 2-(7метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметил)-изохинолил-(2)-этил - бензолсульфонил} -мочевина.

Получена из сложного метилового эфира 1.(7-метокси-1,2,3,4-тетрагндро - 1,3-диоксо-4,4-диметил) - изохинолил-(2)-этил -бензолсульфонил}-карбаминовой кислоты и адамантил-(1)-амина аналогично примеру 1; т. пл. соли натрия 235-238°С.

Пример 3. N-Циклoгeкcил-N-{4- 2-(7метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметил)-изохинолил-(2)-этил - бензолсульфонил} -карбаминовой кислоты и 0,3 г циклогексиламина в 5 мл абсолютного диоксана нагревают до температуры 100°С в течение 2,5 час. Растворитель удаляют в вакууме. К полученному остатку прибавляют воду и незначительное количество ледяной уксусной кислоты, а продукт экстрагируют хлороформом. Хлороформенную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Оставшееся масло кристаллизуется после многократного растирания простым эфиром или ледяной уксусной кислотой; т. пл. 177-179°С. После перекристаллизации из метанола т. пл. 180-182°С.

Пример 4. Ы-Циклогексил-Ы-{4- 2-{7метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметил)-изохинолил-(2)-этил - бензолсульфонил}-мочевина.

300 мг Н-{4- 2-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметил) - изохинолил- (2) этил - бензолсульфонил} - мочевины (т. пл.

177-180°С) и 90 мг циклогексиламина нагревают до кипения в смеси из 11 мл абсолютного толуола и одной капли ледяной уксусной кислоты в течение 1 час. Осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме.

Маслянистый остаток постепенно затвердевает после добавки ледяной уксусной кислоты, полученный сырой продукт перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 179-181°С. После повторной перекристаллизации из

уксусного эфира т. пл. 180-182°С.

Пример 5. М-Цяклогексил-Ы-{4- 2-(7метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4-диметил)-изохинолил-(2) -этил - бензолсульфонил} -мочевины.

Смесь из 4,6 мл толуола 0,2 мл ледяной уксусной кислоты, 1,07 г N-бeнзил-N-{4- 2(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3 - диоксо-4,4диметил) - изохинолил - (2) - этил - бензолсульфонил}-мочевины (т. пл. 167-169°С) и

2,0 г циклогексиламина нагревают до температуры 115°С в течение 4 час. После удаления растворителя в вакууме к остатку прибавляют воду. Подкисляют ледяной уксусной кислотой до значения рП 5, декантируют, а

остаток с толуолом упаривают в вакууме. Оставшийся сырой продукт многократно перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 177-179°С. После повторной перекристаллизации из уксусного эфира т. пл. 180-18ГС.

Пример 6. N-Циклогексил - N-{4- 2-(7метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3 - диоксо-4,4-диметил)-изохинолил - (2)-этил - бензолсульфонил}-мочевина. Смесь из 1,55 г Ы-морфолинокарбонил-4- 2(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро - 1,3-диоксо-4,4диметил) - изохинолил - (2) - этил - бензолсульфонамид, 3,0 г циклогексиламина, 7 мл толуола и 0,3 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до температуры 115°С в течение

3 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, к остатку прибавляют воду и ледяную уксусную кислоту, декантируют, добавляют толуол к маслянистому продукту и опять упаривают в вакууме. Затем сырой продукт очиш,ают путем хроматографии на колонне с силикагелем (хлороформ-ацетон 9:1); т. пл. 177-179°С.

После перекристаллизации из метанола т. ил. 180-181 °С.

Аналогично примерам 1-6 получены следуюшие соединения:

М-Адамантил-(1) - N - {4 - 2- (7-метокси1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо - 4,4 - диметил) 113охкнолил(2)-этил - бензолсульфонил} - мочевина; т. пл. соли натрия 235-238°С.