Способ получения производных изохинолина Советский патент 1975 года по МПК C07D35/22 C07D35/30 

П р и м е р 2. К-Циклогексил-Ы- ;4- (1,2,3, 4 - тетрагидро - 1,3 - диоксо - 4,4 - диметнлизохииолил-2) -этил -бепзолсульфонил ) -мочевина .0,5 г N-UHK.aoreKCjbi-N- 14-.2-(2-(гидроксикарбоиилдиметилметил) - беизамидо)- этил бейзолсульфопил ) -мочевины растворяют в 3 мл диметилформВМида и прибавляют 0,5и1Л тионилхлорида. После выдержки в течение ночи прибавляют воду, отсасывают осажденный продукт и перекристаллизовывают из метанола. Т. пл. 179-18ГС. Реакцию можно проводить с иентахлоридом фосфора или хлорокиси фосфора вместо тионилхлорида. Л р и м е р 3. К-Циклогексил-К -1 4- 2- (7метокси-1,2,3,4 - тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - д,иметилизохинолил-2)-этил -бензолсульфонил мочевина. Продукт получают аналогично примеру 1 или 2 из М-циклогексил-К- 1 (2-{гидроксикарбоиилдиметилметил) - 5 - метоксибеиза мидо) .- этил - бензосульфонил | - .мочевины (т. пл. 145° С). Т. пл. 180-182 С. 10,.5 г Х-циклогексил- - (7-метокси1,2,3,4 - тетрагидро - 1,3 - диоксо-4,4 - диметилизохинолил-2-этил - бензолсульфонил -мочевины растворяют в 500 мл ацетона и при температуре от -5 до 0° С прибавляют по каплям стехиометрическое количество этилата натрия, растворенного в 200 мл этанола. Получают 10,1 г соответствующей соли патрия в виде бесцветных кристаллов, которые спекаются при температуре свыше 160° С. П р и м е р 4. М-Циклогекснл-К- . (7метокси-1,2,3,4-тетрагндро-1,3-диоксо - 4,4 - димети;1изохинолил-2) -этил -бензолсульфонил j мочевины. Продукт получают аналогично примеру 1 или 2 из К -циклогекснл-Х-i (2-метоксикарбонилдиметилметил) - 5 - метоксибензамидо)-этил -бензолсульфо1П1л . -мочевины (т. n;i. 88-90° С). Т. нл. 180-182° С. П р и м е р 5. Х-Циклогексил-К-14- 2- (1,2, 3,4-тетрагидро-1,3-диoкco-4,4-димeтилliзoxIпюлил-2) -этил -бепзолсульфонил |-мочевина. Продукт получают аналогично примеру 2 из М-циклогексил-К | (2-(п1дрокснкарбонилдиметилметил)-бензамидо)-этил - бензолсульфонил -мочевины в присутствии N,Nдициклогексилкарбодиимида. Т. пл. 179- 181° С. Точка плавления соли натрия при температуре свыше 178° С. П р и м е р 6. К-Циклогексил-М-1 4- 2- (7метокс1.1-,1,2,3,4-тетрагидро-1,3 - диоксо - 4,4-диметилизохиполил-2)-этил -бензолсульфоиил Jмочевина. 5,5 г М-диклогексил-М- 4-(2-аминоэтил)беизолсульфонил -мочевины (т. пл. 200° С), полученной .из К-циклогексил-М- 4-(2-ацетамидоэтпл)-беизолсульфонил -мочевины (т. пл. 178° С) путем омыления смесью 1 и. патрового П1,елока и диоксапа в соотношении 6 : 1 переводят в соль натрия с эквивалентным количеством этилата натрия в 150 мл этанола. Соль натрия иагревают до температуры 105- 115° С в течение 1 час в 20 мл абсолютного диметилформамида с 5,5 г 1,2,3,4-тетрагндро4,4 - диметил-Т-метокоиизохромаядианом - 1,3 (т. ,пл. С). После охлаждения приба-вЛЯЮТ100.ИУ1 I В. НС1 и отделенный сырой продукт перекристаллизовывают из метаиола и метнлэтилкетона. Т. пл. 180-182° С. П р и м е р 7. -Циклогексил-К- (7метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметилизохинолил-2) -этил -бензолсульфонил | мочевина. 2 г 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-7-метокси-изохромандиона-1,3 и 8 г N-циклогексилN 4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил - моче вины конденсируют без растворителя при температуре ванны 140-150° С. Полученный расплав IB горячем состоянаи экстрагируют ацетоном, растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 0,1 и. соляной кислотой для дальнейшей очистки, а полученный сырой продукт перекристаллизовывают из метилэтилкетона и метанола. Т. пл. 180-182° С. Пример 8. М-Циклогексил-М- I 4-,2- (1, 2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохи нолил-2) -этил -бензолсульфонил -мочевина. Продукт получают аналогично примерам 6 и 7 из К-циклогексил-К- 4(2-аминоэтил)бонзолсульфонил -мочевины и 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметилизохромандиона-1,3 (т. пл. 78-81° С). Т. пл. 179-L81°C. При м е р 9. М-Циклогексил-Х- (7этокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 -диметилизохинолил-2)-этил - бензолсульфонил} мочевина. Продукт получают аналогично прил1ерам 6 и 7 из Х-циклогексил-М- 4-(2-ами)Юэтил)бензолсульфоиил -моч&вины и 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-7-этоксиизохромандиона-1,3, (т. пл. 122--124°С). Т. пл. 90° С. Точка плавления соли натрия 175° С. Пример 10. М-Циклогексил- -I 4- 2-{7xлop-l,2,3,4-тtтpaгидpo-l,3-диoкco-4,4-димeт IЛизoxинoлил-2) -этил -бензолсульфонил j -мочевина. Продукт получают аналогично примерам 6 и 7 из М-циклогексил-К- 4-(2-аминоэтил)бензолсульфанил -мочев«ны и 1,2.3,4-тетрагидро-4,4-диметил-7-хлоризохромандиона-1,3 (т. пл. 98-104° С). Т. пл. 177° С. Пример 11. К-Циклогексил-М- { 4- 2- (7бром-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диме тилизохинолил-|2) -этил -бензолсульфонил} -мочевина. Продукт получают аналогично примерам 6 и 7 из М-циклогексил- - 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонил -мочевины и 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-7-бромизохромандиона - 1,3 (т. пл. 124-:132°С). Т. пл. 179° С. 10,5 г К-циклогексил-Ы- (7-метокси 1,2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметилизохиеолнл-2) -этил -бензолсульфонил } -мочевины растворяют в 500 мл ацетона и нри температуре (-5)-0° С медленно прибавляют по каплям стехиометрическое количество этилата натрия, растворенного в 20 мл этанола.

Получают 10,1 г (91% теории) натриевой соли К-циклогексил-Ы- (7-метокси-1,2,3, 4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4 - диметилизохинолилп2)-этил -бензолсульфонил ) -мочевины в виде бесцветных кристаллов, которые спекаются при температуре свыше 160° С.

Аналогично примерам 1-II были получены следующие соединения:

М-Адама,нтил-1-М- { (7-метокси-1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил 2)-этил -бензол1сульфо-нил j - моч евина, точка плавлен-ия соли натрия 235-238° С.

М-Адамантил-1-Ы-{ .(7-этокси-1,2,3,4 тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил 2)-зтил -бензол1сульфанил) -мочевина, т. пл. 1:07° С, т. пл. соли натрия 225° С

М-Цнклогексил-Н-((7-изопропокси - 1, 2,3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохи нол.ил-2) -этил -бензолсульфоиил j -мочевина, т. пл. 124° С, т. пл. соли натрия 183° С

М-циклогексил-М-{ (7-н-бутокси - 1,2, 3,4-тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохино лил-2)-этил -бензолсульфон1ИЛ ) -мочевина, т. пл. 95° С, т. пл. соли натрия 225° С

Ы-Адамантил-1-М- (7-бром - 1,2,3,4тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил 2)-этил -бензол:сульфонил j--мочевина, т. пл. 119°С (метанол), т. пл. соли натрия 226°С (с разложением)

К-ч4дамантил-1-N- {4- 2- (1,2,3,4-тетрагидро1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил-2) - этил бензолсульфонил )-мочевлна, т. пл. 199° С (метанол), т. пл. соли натрия 232-235° С (с разложением)

Ы-Адамантил-1-М- (7-хлор - 1,2,3,4 тетрагидро-1,3-диоксо-4,4-диметилизохинолил 2)-этил -бет золсульфонил j --мочевина, т. пл. 184°С (этанол)

Предмет изобретения

1. Способ получения производных изохинолина формулы 1

О II

Ч

,г-СНг-СИ280 Ш-С-Ж-Бггде R - атом водорода, хлора, брома или алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода;

R2 - циклогексил или адамантил-1, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы И

%/сн.

О-СО-А

с-в

II

п

где RI имеет вышеуказанные значения и один из радикалов А или В означает группу формулы

0

И

-NH-CHg-Olo-802- Н-С-ТШ-Вг

где Кг имеет вышеуказанные значения, а другой из радикалов А или В означает гидроксильную группу или реакционноспособную группу, например алкокси-, ацилокси-, аминогруппу или атом галогена, подвергают реакции циклизации с выделением целевого продукта известными приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде органического растворителя.

3.Способ по пп. 1-2, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии дегадратирующего агента.

4. Способ по пп. I-3, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре 0-200° С.

Приоритет по признакам:

RI - водород, хлор, бром;

R2 - циклогексил, адамантил-L

RI - алкоксигруппа, содержащая I-4 атома углерода.

Проводят реакцию циклизации соединений формулы П.