(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОШЫХ 4H-J3EH3Oi-(4,5)-ЦИКЛОГЕПТА- 1,2-Ь -ТИОФЕНА
1
Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе произBOfliibix 4Н-бензо-(4,5)циклогепта- 1,2-, - bj-тиофена общей фор мулы
R
водород, галоген или низшая
где
а/1коксигруппа, находящиеся в положении 6 или 7; низший алкил, или их
солей, которые обладают физиологической активностью,
Известен способ получения производныз 9,10-дигидро-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта- 1,2-bj -ттиофена общей формулы
10
СН-СН-Ш- -Вв
4 5
15
К - водород или низший ал-
«3
где
кил;
R и RO низший алкил или вместе образуют тетра мет илен или пентамети
6 - низший алкил, а обра.или
iD
R и R. ДИ-, три- или тетрамезует с 34 тилен, при взаимодействии 9,1О-дигидро-4Н-бензо- (4,5) -циклогепта- 1,2- Ь -ТИОФОН-.4-она с соединением обшей форHal-M -CHg- CH-CH-N-B III ЕЗ «4 «5 К и п-. имеют вышеуказанные оо значения; Hal -. хлор, бром, йод. Предлагаемый способ получения соединения формулы I заключается в том, что соединение общей формулы I как указано выше; X - низшая алкиламино- дйалкиламиногруп или насыщенный гетероциклический радика который наряду с атомом азота, которым он связан, с трипиклом, может содержать еще кислород, серу, азот, или N -низший алкил, гидролизуют и дегидратируют с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известным способом. Гидролиз обычно проводят в присутствии неорганических и сильных органических кислот, например соляной, бромист водородной, серной, фосфорной, метансульфоновой, толуолсульфоновой, трифторуксусной и трихлоруксусной. Реакцию осуществляют в интервале те ператур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при 8й-12О°С. Время реакции обычно не превышает 1 час. Во всех примерах брутто-формулу соединений определяют по данным микроана лиза. Пример 1. 4-(1-Этил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо-.(4,5 )-циклогепта- 1,2- Ь -тиофен-9- . J-0 г .4.-(1-.этил-4-пипepидил)-9-.(4мeтилпипepaзинил)-4H- eнзo-( 4,5 )нцйклогепта- 1,2-Ь -тиофе -4-ола и 100 мл Зм. рляной кислоты перемешивают 0,5час при 100 С, кристаллизующийся уже из горячего аствора гидрохлорид отфильтровывают при Q-5 G, сушат и получают чистый гидрохлорид 4-{1-этил-- пиперидилиден)-.4Н- -бензо-{4,5)-циклогепта- 1,2- bj -тиофен-9- 1ОН -она, т. разл, 29О-300°С, брутто-формула С Н NOS НС1 . -J L л Для получения основания 10 г полученного гидрохлорида суспендируют в 200 мл воды, подщелачивают 3 н.: раствором едкого натра, экстрагируют 2ОО мл хлороформа, сушат экстракт над сульфатом натрия, упаривают и перекристаллизовывают остаток из 5-кратного количества этилацетата, получая целевой продукт, т. пл. 128-13ОЯс, брутто-формула 13,5 г основания растворяют в 50 мл горячего абсолютного этанола, добавляют горячий раствор 2,95 г яблочной кислоты в 50 мл абсолютного этанола, выдерживают при 0-5 С, отфильтровывают соль, перекристаллизовывают ее из ЗО-кратног-о количестаа абсолютного этанола и получают чистый мапат целевого продукта в виде моногидрата, т. пл. 14О-145°С разл.), брутто-формула PI IMOS C HgOs-HgO. . Для синтеза исходного спирта 7,8 г магниевых стружек активируют йодом, наливают на них 45 мл абсолютного тетра- гидрофурана и по каплям добавляют/v 5 мл смеси из 52,4 г 1-этил-4-хлорпиперидина и 4О мл абсолютного тетрагидрофурана. После добавки нескольких капель 1,2- -дибромэтана начинается реакция Гриньяра. Оставшуюся часть смеси добавляют по каплям в течение «vSO мин, наблюдая потоянное кипение реакционной смеси, кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают до 10°С, при этой температуре в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 50 г 9-(4-мётилпиперазинил)-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта- l,2-b3 -тиофен-4 она в 20О мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают 1,5 чрс при Ю-15 (., выливают на 400 г льда, содержащего 50 г хлорида аммония, экстрагируют хлороформом, сушат экстракт над сульфатом натрия, уп аривают, растворяют остаток в 15О мл абсолютного кипящего этанола и
добавляют 25,5 г фумаровой кислоты в 350 мл абсолютного этанола. После охлаждения в течение нескольких часов при 0-5 С отфильтровьшают осадок, перекристаляизовывают его из 45-.кратного количества абсолютного этанола и получают чистый фумарат 4(1-этил-4-пиперидил)-9- (4-метилпиперазинил) -4 Н-бензо- (4,5)-. -циклогепта-ri,2-.bj-тиофен-4-ола, т. пл.148-154°С, брутто-формула i
3° 4°430 г фумарата растворяют в ;,,ЗОО мл воды, подщелачивают концентрированным /
раствором едкого натра, экстрагируют 300 мл хлороформа, сушат экстракт над сульфатом натрия, упаривают и выделяют 4- (1-ЭТИЛ-.4-пипери дил) 9- (4-мети лпиперазинил) -4Н-бензо- (4,5) -циклогепта-.,2-.Ь -тиофен 4-ол, т. пл.-178-181°С,
Поиме.о2. В условиях примера 1 из 6(или 7) - R 4-(1- R -41 пипери.
дил )-9-.Х-4Н-бензо-(4,5 )-циклогепта-, -.тиофен-4-олов получают 6 (или 7)- (-R -4-пиперидилиден)-4Н-бензо-(Н,5 )-циклогепта- 1,2- Ь -тиофен-|9(1ОН)-оны, перечисленные в таблице.
т. пл., С
X
7-Метокси -Т. пл. фумарата. Т. пл. кислого малата. П р и ме р ы 3-9. 4-(1-Этил-4-Ш1перидилиден) -4Н-бенз6- (4,5) -циклогепта-(1,2-Ь -тиофен-9 , т. пл. 128-130 С, получают аналогично примеру 1, используя вместо 3 н. солямой кисл ты 20%-ную серную кислоту, 2О%-ную метансульфоновую кислоту, 20%-ную толу- олсульфоновую кислоту, Зн. бромистоводородную кислоту, 3 н. фосфорную кислоту, 20%-ную трифторуксусную кислоту или 20%-ную трихлоруксусную кислоту. П р и м е р 1О. 9-(4-Метилпиперази11ил)-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта- l,2-b -тиофен-4-он. 7О г .9(10)-бром-4Н-бензо-(4,5)-1ШКлогепта- 1,2-Ь -тиофен-4-она, 72 г 1-метилпиперазина, 4ОО мл диоксана и
128-130
« 197-199
152-153 117-119 (разл.) 188-190 192-194 (разл.) 143-146 (разл.)
170-172
- 4О,5 г трет-бутилата калия перемешивают 16 час при 2О-25 С, упаривают в вакууме, к остатку добавляют 35О мл воды и экстрагируют 35О мл бензола. Экстракт сушат над сульфатом натрия, упаривакэт и получают маслянистый остаток, содержащий 9- и 10-(4-.метилпиперазинил)-4Н- -бензо- (4,5) -циклогепта- l, 2- Ь -тиофе н. -4-оны в соотношении 3:2. 35 г остатка растворяют в 12О мл абсолютного этанола, слегка подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты при комнатной температуре, охлаждают до О-5 С, отфильтровывают осадок, два раза перекристаллизовывают его из 4О-кратного количества абсолютного этанола и получают гидрохлорид целевого продукта, содержа щего 0,5 моль этанола, т. пл. 263-265Яс (разд.), брутто-формула С Н N 03 J-O 1о .HCi0,5 С Н ОН. 5 50 г . гидрохлорида растворяют в 210 мл воды, подщелачивают концентрированным раствором едкого натра, экстрагируют хлороформом, сушат экстракт над сульфатом натрия, упаривают, перекристаллизовывают остаток из 4-кратного количества изопропанола и получают целевой продукт, т. пл. 14О-142°С, бруттоЦюрмула la is a SПример 11. 9-(4-Метилпипера-. зинил )-4Н-бензо-(4,5) -циклогепта-1 1,2 - Ь 3 -тиофен-4-он. Аналогично примеру 1О после растворения смеси 9-.{4-метилпиперазинил)-4Ь -бензо- (4,5) -аиклогепта- l, 2 53 -тиофен -4-она и 10-(4-метилпиперааинил-4Н- -бензо- (4,5) -циклогепта- , 2- Ь -тиофен-4-она в 5-кратном количестве изо- пропанола кристаллизуют 9-(4-метилпипе- разинил) -4Н-бензо- (4,5) -циклогепта-|;L,2-bJ -тиофен-4-он, еще раз перекристаллизовывают из 4-кратного количества изрпропанола и получают соединение, т. пл,-140-142 С, которое идентично соединению, полученному в примере 10. Пример 12. Аналогично примерам 10 и 11 получают 9-диметиламино-, 9-бутиламино-, 9 (1-морфолинил), 6-хлор-.9-(1-тиоморфолинил)-, 9-(1-пирролидинил)-, 9-пиперидине-, 9-диэтилами- но-7-хлор-, 6-бром-9-(1-метил-4-пипер зинил) - и 9- (1 -метил-4-.пиперазинил) -7- -метокси-4Н-бензо-(4,5)-циклогепта- р.,2 - Ь -тиофен-4-он. Пример 13. 9 .(0)-Бpoм-4H-бeнзo-(4,5)-циклoгeптa)- 1,2- bj -тирфен-4-он. Смесь 129 г 9, 1О-дигидро-4Н-бен 30-(4,5)-циклогепта- l,2-bJ -тиофен-4-она, 214 г N -бромсукцинимида, 1,2 г перекиси бензоила и 2000 ил абсолютного четыреххлористого углерода, кипятят 3 час с обратным холодильником, при перемеши. вании, фильтруют в горячем состоянии, . концентрируют фильтрат до 1/3 первона: чального объема, выдерживают несколько ч сов при комнатной температуре, отфильтровывают кристаллы, сушат, перекристалли- зовывают из 7-кратного количества хлороформа и получают ч(гстый 9,1О-дибром-9,10-дигидро-4Н-бензо-(4,5 )-циК71огепта .,2-Ь -тиофен-4-он, т. пл. 134-135°С (разлХ брутто-формула С Н Bf OS . Iv3 оti Структуру соединения определяют с помощью ЯМР-спектроскопии. Смрсь 70 г 9,1О-дибром-9,10-дигидро, 7 4Н- бензо- (4,5) -циклогепта- l, 2- /j J -тиофен-4-она, 31,6 г гидроокиси калия и 320О мл метанола кипятят 2 час с обратным холодильником при перемешивании размешивают л/4 час при О-5 С, отфильтровывают кристаллы, перекристаллизовыают из 100-кратного количества метанола и получают целевой продукт, т. пл, 134-135°С, брутто-формула С. ,.Н BPOS. По данным ЯМР-спектроскопии атом брома находится скорее в положении 10, чем в положении 9. Предмет изобретения Способ получения производных 4Н-бензо-(4,5)-циклогепта- 1, -тиофена общей формулы О водород, галоген или низшая алкоксигруппа, находящиеся в положении 6 или 7; I о - низший ал кил, или их солей, отл И чающийся тем, что соединение общей формулы имеют вышеуказанные зна чения;. X - низшая алкиламино-, диалкиламиногруппа, или насьдценный гетероциклический радикал, который наряду с атомом
9
азота, которым он сеязан с трициклом, южет содержать еще кислород, серу, азот, N -низший ал кил, подвергают гидроЮ
.. ..г
,лизу и дердратации с последующим выде.дением целевого продукта в виде основатя . соли -известным способом.
