Однако в литературе нет сведений о спо собе получения соединений формулы 1. Полученные соединения обладают интересными фармакодинамическнми свойствами и могут найти применение в фармаиевтнческой промышленности. Предлагаемый способ получения соединени формулы 1 заключается в том, что соединение обшей формулы 2 Л -S. где h, V., h и А имеют указанные зна чения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3 хсо(сн.,)„сооу где (1 - имеет указанные значения; X - хлор или бром; У - низший алкил или X и У вместе образуют связь; с последующим выделением целевого про дукта в свободном виде или в виде соли. В соедш;ениях формулы ITijпреимуществен но означает водород или хлор и чаще всего находится в положении 6 или 7 по отношению к циклической группе. Если Т -низшкй алкил, то он содержит предпочтительно 1-4 атома углерода, в частности является . Заметститель R. преимущественно явля ется водородом. Кепи RJ- низший алкил, то он содержит например, 1-4 атома углерода, в частнос ти, является метилом и/ш этилом. Предпочти Кд вместе были кислочтобы К и телысее, родом, п чаше всего равно 2. Взаимодействие соединений формулы 2 с соединениями формулы 3 осуществляют в присутствии кислого конденсирующего средства. Процесс проводят, например, в npauyTCTw ВИИ кислот Льюиса в среде органического растворителя, инертного при данных условиях реакции, например, в среде хлорированного углеводорода, такого как метиленхлорид или тетрахлорэтан , или в среде сероуг лерода, причем условия реакции соответствуют УСЛОВИЯМ реакции Фридел1кКрафтса. В качестве кислот Льюиса, например, применимы треххлористый алюминий или четыреххлористое олово. . Взаимодействие соединений формулы 2 с соединениями формулы 3 можно проводиП та1 же в присутствии сильных минеральных киолотр например поиифосфорных или фосфорных кислот, а также с доб1авлением органичеокого растворителя, инертного в данных уело внях реакции, например углеводорода типа бензола, толуола, ксилола или тетралина. Если э-гу реакцию проводят в присутствии кислоты Лыбйса, то температура реакции предпочительна от комнатной до температуры к ения реакционной смеси, а Щ одопжитель- лость реакции составляет 5 мин - 24 ас. Взаимодействие в присутствии сильной мин льной кислоты осуществляют предпочтительно при 50-150 С в течение 30 мин -24 час. При взаимодействии в присутствии сильной минеральной кислоты все эфирные группы -COORj в соединениях формулы 1 гидролизу- ются одновременно и таким образом получаются кислоты формулы 1, Соединения фррмулы 1 выделяют извест ными способами из реакционной смеси и очищают. Свободные кислоты формулы 1, если нужно, переводят в чх соли, или наоборот, из солей выделяк кислоты. Исходные соединения ф. мулы 4 где А имеют указанные ,.1ачеаин могут, например, быть получены восстановлением соединений формулы 5 где А имеют указанные значения. Восстановление можно приводить, например, по методу Клеменсена действием амалв гамы цинка в соляной кислоте или, если А - этиленовая группа, обработкой металлическим натрием в спирте. Соединения формулы 1 я их сопи в литературе не описаны. Они обладают интереснь ми фармакодинамическими свойствами, их можно поэтому использовать в медицине. Пример 1 . 4-(9ДО-Дигидро-4Н-бензо 4,53циклогепта l ,2- тиофе1ь.2-ил )-4-оксомасляная кислота. 11,0 г ангидрида татарной кислоты -раст воряют при нагревании в 22О мл безводного метиленхлорида, полученный раствор охлаждают до 2О С и по частям прибавл$пот к нему 30 г хлористого алюминия. После 15мин перемешивания при комнатной температуре к этому раствору в течение JU мин прикапывают 220 г 9,10-дигидро-4Н-бензо{4,53циклопента 1,2-||.тнофена в ЮОмл безводного метиленхлорида, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре
еше 45 мвв и затем выливают в смесь 200 мл концентрированной соляной хнсл( ты и.200 г льда. Прибавляют 300 мл м тиленхлорида, нагревают 15 мин на -водяной бане, охлаждают, отделяют метилеихлорид и водную фазу снова извлекают метиленхлоридом. Из объединенных метиленхлоридных вытяжек Быделяк:г кислую часть, экст рагируют 0,5 н. раствором едкого натра, основную вытяжку нейтрализуют 5 н. соляное кислоты и встряхивают с хлороформом. Хлороформенный раствор промывают водой, вьь сушивают над сульфатом магния, фильтруют через активированный уголь и выпаривают досуха. Целевой продукт, оставшнйся в пиде твердого остатка, перекристаллнзовывают из смеси диметилформами/ ацетон, т. пл. 202.-2ОЗ°С.
Исходное вещество может быть получено следующим образом. К раствору 25,0 г 9,1О-дигндро-4 Н-бензо 4,5 циклопента 1,2|.-аиофен-4. в 20О мл безводного этилового спирта по частям прибавляют 25,0 г натрия. После полного его растворения реакционную смесь нагревают 2,5 час до ки пения 0 отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку медленно прибавляют 5ОО мл ледяной воды н 20О мл метиленхлорида, органический слой отделяют, а вооный раствор еще раз извлекают меттленхлорн дом. Объединенные органические вытяжки промывают водой до нейтральной реакдии промывных воп. высушивают над суль&атом н отгоняют растворитель. Остаток выкриоталлизовывают из этанола, 9,1О-дигидро-4Нбензо 4,531шклогепта l ,2 -тиофен плавится при 117-119°С.
Пример 2. 4-(9ДO-ДигидpCN-4-oкco-4Н-бензо 4,5 циклогепта l, 2-1 -Фиофен-2-ил)-4-оксомасляная кислота.
По способу, списанному в примере 1,из 12,2 г ангидрида 51нтарной кислоты, 30 г хлористого алюминия и 15,0 г 9,1О-дигидро-4 Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2- -тиофен-4-она в 320 мл безводного хлористого м тилена получают целевой продукт, т. пл. 167-168 43 (перекристаллизован из этанола/эфира.
Пример 3. 5-(4-Окс(,5 циклогепта 1,2-|)-|Тиофен-2-41л)-5-«ксовалернановая кислота.
По способу, описанному в примере 1, получают целевой прЬдукт, т. пл. 149-151 С (перекристеллизован дважды из ацетона), из 13,0 г ангидрида глутаровой кислоты, 30 г хлористого алюминия и 15,0 г 4Н-бен30 4,5 циклогепта 1,2-Ь)-тнофе№-4-она в 35О мл безводного хлористого метилена
Аналогично примеру 1 получают путем вза имодействия соответствующих 4И-бензо |4.51цнклогепта 1,2-1(тиофеновых производных с соответствующими ангидридами ш карбоновых кислот пронзводные 4Ы-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ъ нофон-2-ил-оксокарбо новых кислот, приведенные в таблице.
4-(4-Оксо-4Н - бензо 4,5 циклогепта l ,2-b)-Фиoфeн-2-4lл)-4-oкcoмacлянaя кислота
4-(б-Хлор-9ДО-дипщро-4-сксо-4Н -бензо 4,5jциклогепта 1,2-Ь)- иофен-2-ил)-4.оксомаСляная кнслотя
4-(9,1О-Дигидро-6-мети№-4-оксо-4Н -бензо 4,5 циклогепг та l ,2-b - иофен-2-«п) -4-оксомасляная кислота
6-(9,10-Дигидро-4-оксо-4Н -бензо 4,5 циклогепта l,2-о)- иофен-2.-ил)-6-оксокапроновая кислота
5-(9,10-Дигидро-4-оксо-4Н -бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь}- иофен-2.ч1л)-5-оксовалериановая кислота
233-234 (из ацетона)
198-200
177-179
117-120
124-126 П р и м е р 4. Метиловый 4-(9ДС -диг11Про-4-оксо-411-беизо 4,5J иклoгeптa- Гl,2-b - юфeн-2 л)-4-oкcoмacлянoйкиcлoтl.I. К суспензии 10,0 г 9,10-дигидро-4Н-бензо 4,5 циклогепта-Cl ,2-Ь1 -тнофеи-4-она и ЗО,0 г безводного хлористого алюминия D 200 мл безводного сероуглерода при О С по каплям прибавлякл раствор 6,3 мл га- понлангидрида моиометилового эфира янта{ ной кислоты D 100 мл безводного сероуглерода, реакционную смесь перемешивают6 час прн комнатной температуре, при 2О-25°С по каплям прибавляют 23,3 г тетрахлорида олопа и перемешивают еше 15 час при хо.м напюй температуре. Реакционную смесь затем наг1) в течиние 2 час до 50 С, охлаждают, вылипоют в 5ОО мл 5 ч. соляной кисиоты и н плскамт хлороформом. Органические вытяж- кн iipOMi.iBQjoT 5 н. соляной кислотой с водой, libicyiiJiinaioT н«д сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток растворяют в ЗОО мл метиленхлорида, фильтруют через кизельгур и выпаривают досуха. Целевой продукт выкристаллизовывают из бензол/пет ролейного эфира и однократно перекристал- лпзовыпакт из эфира, т. п«. 97-98 С. И р и м е р 5. Метиловый эфар 4-(4-оксо-4 1 бе11с.ю(4,5 1П1клогепта i,2-bj- iioфен-2-unj-l-оксомасляиой кислоты. (Согласно примеру 1 целевой продукт нолуч/jior из 1О,О г 4 1-6ензо цпклопинтаri,2-bj-Tiioij).-o«u, 30,0 г безводного хлористого алюминия, 23,3 г тетрахлорида олово и 6,3 мл хлорангпирида маиометилового э4Ира янтарной кислоты в 300 мл безводного сероуглерода. Продукт, перекристаллизованный из эфира, имеет т. пл. 144-145 с. Пример 6. 5-(4-Оксо-4П-бензо-С4.5 ц11клогепта 1,2- Ь - нофен-2-нл)-5-ок совалериопов.чя кислота. Смесь 10,0 г 4П-бензо 4,Я}циклогепта 1,2-Ъ} -тиофен-4-дапа, 6,3мл хлорангидр1ща мстллопого эфира «шта{)1гой кислоты и 8О г полнфоо| 01И оа кислоты перемешивак)т 1 час прл 80 С, затем 3 час при 120-130 С, пклаугдают до 9О°С, разбавтидт 10О мл 1зоды и снова перемешивают ewe 1 ie при этой температуре. После озшажденип до комнат ной температуры реакционную смесь выливают я 4ОО мл «cnvtiioii полы. Иавлеклюг мвтп ихлоридом, орган1тческис вытяжки промываводой, высушивают над сульфатом натрия выпаривают. Оелепой продукт, оставшийся осадке, выкристаллизовывают пз аиетона, ин раз перекрисгаллизовывают, т. пп. 14951 С. Формула изобретения Способ получения производных 4Н-бенэ 4, бЗ циклогепта l 2- Ь -ЧИэфеиа обшей форлы 1 .с-(СН2)н.ХЮК2 R RS водород, фтор, бром, хлор или где зший алкил; Rj- водород илк миэишй а/псвл; каждый из КдИ R -водород ипи оба омео -кислород; П 2, 3 или 4; А - этиловая или винштьная rpyirna, или их солей, отпич аюшнйся м, что соединение обшей формулы 2 R4 «3 где , hj, 4 и А имеют указанные и А имеют иченля, HoaiippraioT взаимодействию с соинением обшей формул1 1 3 XCO(CH2)COOY где и ииеит указанные значения; X - хлор, или бром; У - низишй алкил или X и У вместе бразуют связь, & присутствии кислого коиденсируюиг го редства с последуюишм выделением нелеого npouj-KTa в свободном виде или р видо ли. Источники информации, принятые во вниание при экспертизе: 1. Патент Швейцариц Nb 47 6004, М. кл. 07d 63/18, 15.09.69.
