Способ получения производных 4н-бензо(4,5)-циклогепта (1,2-в) тиофена Советский патент 1977 года по МПК C07D333/50 A61K31/381 

.где Rl и Rj имеют вышеуказанные значения, X - заместитель, стоящий в положении 9 или 10 и являющийся низшей алКОксильной г руппой или аминогруппой формулы -N(CH2Rj)R;. в которой Rj - атом водорода или «изшая алкилпрупла, R - атОМ водорода или низщая ал,а илгруп(иа, неразветвленная у сс-атома углерода, либо R и Ri, вместе образуют гетероциклический остаток, который может включать второй гетероатом, .например О, S или незамещенный или замещенный низщим алкильным остатком атом азота, или смесь соединений формулы (Па) с различным положеннем Х-лрупны, лодвегают кислотному гидролизу С последующим выделением целево го продукта в свободном виде или в Виде солн. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе .получения соединений общей формулы I, обладающих больщей физиологической активностью, чем указанные выще соединения и которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов. Согласно изобретению описывается способ получения не известных ранее соединений общей формулы I, заключающийся в том, что соединение общей формулы II бром, предпочтительно хлор, начает хлор ил Rs и Re, лредст вляющие собой низший алкил, содержат 1 -4 атома углерода, В -качестве сильных кислот используют кие кислоты, например брокак неорганиче , хлористоводородная, фосм и сто;водо ро дн а форная кислоть и т. д., так и органические ОСТИ алифатическая и аро.макислоты, в част тнческая сульф новая, трифторуксусная, трихлоруксусная ж 1СЛОТЫ и т. д. Способ осуц ;ствляют следующим Образом. Нагревают раствор соединения общей -70%-iHOM растворе водной формулы II в 2 I пример-но до 80-120°С. сильной кислот В зависимо ;ти от вида и концентрации кислоты и теми гратуры реакции она длится от 90 мин до 1 ) ч. Если всноль ;уют очень разбавленные кисэбразно проводить реакцию лоты, то целес( нри более вые 1КОЙ температуре, например лри 200-230°С и в автоклаве. Соединения збщей формулы II растворя«ислотах удовлетворительно ются в водных или хорошо, ло. тому иснользовать дололнигельно раствор тель нежелательно, в случае (Я его, налример алканола, же использован целесообразно ;оддержи.вать процентное со)рителя как можно ниже. Эти держание растЕ :ются новыми и они могут соедкнения явл цегидратацией соединений оббыть получены щей формулы II

СН-Н

N-T. I Б.

где RI, Ra, Rs, R4, Rs и Re имеют вышеуказанные значения, X - хлор или бром в положении 9 или 10, или соединение общей формулы III

fH-B ОН

tH-Нз

СВ-Б

.

о

где X, RI, R2, Rs, R4, Rs и RG имеют вышеуказанные значения, обрабатывают сильными водными ,неокисляющими кислотами с носледующим .выделеиием целавого продукта в свободном виде или в виде соли.

В соответствии с изо1бретением Ri, представляющий собой низшую алкоксигруппу, содержит 1-4 атома углерода, галоген - обозCH-Rg ОН

СН-РЗ СН-Р

-% В

, Rs, R4, Rs н Rg имеют вышегде X, Rb R

;:НИЯ. 5 указанные зна

В качестве

дегидратируюнгего средства аться, например, минеральные могут использо: )ная, этанольная хлорнстовокислоты, как ее дородная, бро :истоводородная кислоты, а )рганические кислоты, ангид0 также сильные рид уксусной : ислоты или галогенангидриды неорганически. кислот,

При соответ твснном выборе дегидратирунап.рИмер сильной водной неющего средствг окисляющей ки лоты, можно переводить соеформулы III в соединения обдннения общей непосредственио, т. е. без выщей формулы ний общей формулы II. При деления соедин 2нни способа процентное соэтом ВИДОИЭМ&1 ьзуемого в данном случае ра0 держание исио, шо быть ниже,

створителя дол гдинения общей формулы 111

Исходные С(

новыми. Получают их, подтакже являютс р, соединения общей формувергая, наприм

5 лы IV,

где RI и X имеют выше жазанные значения, ;реа«ции взаимодействия с магнийо-рганическим соединением общей формулы V

Е, Е.

з

K.-.N-CH- СН-СН-М 1а1

где R2, Нз, R4, Rs и Re имеют вышеужазаниые значения и Hal 0|бозНачает хлор, бровд или йод, с последующим гидролизом реа-щиОННОЙ ОМбСИ.

Практически соединения общей III получают прибавляя по каплям, например, раствор соединения общей формулы IV в инертном при реакционных условиях органическом растворителе, например в простом эфире с открытой цепью или в циклическом npocTOiM эфире, «ак тетрагидрофуране или простом диэтило1вом эфире, к приготовленному в том же caMOiM растворителе магнийорганическому соединению общей V и перемещивают -смесь еще .приблизительно 1 ч 30 мин, предпочтительно при комнатной температуре. Затем гидролизуют на холоду водным раствором хлористого аммония и экстрагируют неомещиваемым с водой инертным в данных условиях органическим растворителем, например хлорированным алифатическим углеводородом, таким, как метиленхлорид или хлороформ.

Целевой продукт общей формулы I получают в виде свободного основания или в виде соли.

Пример 1. 4- (1 -Метил-4-ннперидилиден) -4П-ббнзо 4,5 циклогеита 1,2-Ь тиофен-10-(9П)-он

Смесь из 10 г основания 9(10)-брОМ-4- (1-метил-4-пиперидилиден) -4П-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофена и 100 см 50%-,иой метансульфоновой кислоты перемешивают 3 ч при температуре смеси 100°С. Затем охлаждают раствор до комнатной температуры, разбавляют его 300 см воды и подщелачивают его концентрированным аммиакОМ. Экстрагируют выделившееся основание хлорофорМОМ. Промывают раствор хлороформа водой, суniar его над сульфатом натрия и сгущают его. Перекристаллизовываю-т остаток из трехкратного количества изопропанола. Таким образом получают чистое основание 4- (1-метил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо {4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-10(9Н)-она, которое плавится при 152-153°С.

Пример 2. 4- (1-Метил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофеп-10(9Н)-он

Реакцию проводят аналогично примеру 1, ио употребляют 50%-ную толуолсульфоновую

кислоту Вместо 50%-ной метансульфоновой

кислоты и после нагревания в течвние--15 ч

получают целевое соединение с т. пл. 152-

. Пример 3. 4- (1-Метил-4-пи1перИдилиден) -4П-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-10 (9Н) -он

Реакцию проводят аналогично примеру 1,

но употребляют 18%-ную хлористоводородную кислоту вместо 50%-ной адетан сзльфоновой

кислоты и после разогревания в течение 3 ч

получают целевое соединение с т. пл. 152-

.

Пример 4. 4- (1-Метил -4-пнперидилиден) -4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-10 (9П)-ои

Реакцию проводят аналогично примеру 1,

но употребляют 63%-ную бромистоводородную кислоту и после нагревания в течение 90 мин получают целевое соединение с т. пл.

152-153°С.

Пример 5. 4- (1 -Метил-4-1Нинеридилиден) -4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-10 (9Н)-он Реакцию проводят аналогично примеру 1,

но употребляют 63%-ную бромистоводородную кислоту и после разопревания в течение

15 ч получают целевое соединение с т. пл.

152-153°С. Пример 6. 4- (1-Метил-4-пиперидилиден) -4Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-10 (9Н)-он

Реакцию проводят аналогично примеру 1,

)10 употребляют 40%-ную фосфорную кислоту и после нагревания в течение 15 ч получают

целевое соединение с т. пл. 152-153°С.

Пример 7. 4- (1-Метил-4-пиперидилиден) -4П-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-10 (9П)-он Реакцию проводят аналогично примеру 1,

но употребляют 50%-ную трифторуксусную

кислоту и после нагревания в течение 15 ч

получают целевое соединение с т. пл. 152-

153°С. Пример 8. 4- (1-Метил-4-пиперидилиден) -4П-бепзо 4,5 циа логе1пта 1,2-Ь тиофен-10 (9П)-он

Реакцию проводят аналогично примеру 1,

но употребляют 50%-ную три.хлоруксусную кислоту и после нагревания до 100°С в течение 15 ч получают целевое соединение с т. пл. 152-153°С.

Пример 9. 4- (1-Метил-4-пиперидилиден) -4Н-:бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен-10 (9Н) -он

В течение 90 мин перемешивают раствор

10 г 9(10)-бром-4- (1-метил-4-пиперидил)-4Пбензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофон-4-ола в 100 мл 50%-ной серной кислоты при 100°С. Выливают реакционный раствор на 400 .мл

ледяной воды и затем подщелачивают его

концентрированным раствором едкого натра. После этого экстрагируют выделившееся

оснсавание по порциям, используя 400 мл хлорофорМа. Объединенные экстракты про мывают 100 мл воды, сушат их над сульфатом натрия и сгущают в вакууме.

ПерекристаллизовыВают полученное сырое основание из 25 мл изопропанола. Получают целевой продукт с т. пл. 152-153°С.

Формула изобретения

Способ получения проИЗ)водных 4Н-бензо 4,5 цИКлогепта 1,2-Ь тиофена общей формулы I

отличающийся

тем, что соединение общей формулы II

10 CH-n,j N-B,

е R - водород, галоген или низшая алко- 25 «сигруппа,

R2 - водород,

RзиR4 - водород или метил,

Rs - НИЗШИЙ алкил, или вместе с R2 -

пругопа этилена, или вместе с Rs - 30 группа этилена или триметиленовая грушпа, или вместе с R4 .- триметиленовая групиа.

Re - «изший алкил,

где RI, R2, Кз, R4, R5 иRe имеют вышеуказанные значения, X - хлор или бром в положании 9 или 10, или соединение общей форIII

мулы

20

где X, RI, R2, RS, R4, Rs и Re имеют вышеуказанные значения, обрабатывают сильными водными неокисляющими кислотами с последующи1М выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.