1
Изобретение относится к способу получения новых производных лиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Основанный на известной реакции этерификации предлагаемый способ получения сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилметилкарбоновой кислоты общей формулы
О CH -O-C-ft
Кз и R -Ci-С4-алкил, Cs-Сб-ци-клоалкил, или фенил;
.Rs - СБ-Сб-циклоалкил или фенил, причем если R4 и Rs - оба фенилы, то в о-положенкй непосредственно или через кислородный мостик они могут быть соединены друг с другом, заключается в том, что соединение общей формулы
CHol
Для .получения солей предпочтительно используют фармацевтически пригодные кислоты, например галоидводородные, серную, метансульфоновую, уксусную, винную, лимонную и малеиновую. Четвертичные соли образуются лри взаимодействии полученных эфиров с алкилгалогенидами, сложными эфирами серной или метансульфоновой кислоты.
Для выделения изомеров из рацемической смеси полученных эфиров используют оптически активные кислоты, например L- или D-BHHную кислоту.
Пример 1. 1-Метил-1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилкарбинол.
В течение 1 час при (-5) -0°С и перемешивании прикапывают раствор 22,8 г (0,6 моль) боргидрида натрия в 50 мл 0,1 н. раствора едкого натра в раствор 102 г (0,5 моль) 1-метил-4-оксиметилпиридинийбромида (т. пл. 118-120°С) в 600 мл метанола, размешивают 1 час при 0°С и сгуш,ают в вакууме на водяной бане при 60°С. Остаток смешивают с 40%-ным раствором карбоната калия и несколько раз экстрагируют простым эфиром. При упаривании высушенного над сернокислым натрием эфирного раствора получают сырой карбинол, который ректифицируют в вакууме. Выход 45,1 г (71%), т. кип. 86- 88°С/0,2 мм.
Для получения гидрохлорида 43,7 г основания растворяют в уксусном эфире и при охлаждении льдом вводят хлористый водород. Выпавшие кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 51,8 г (92%), т. пл. 152-154°С.
Аналогичным образом получают:
1-Этил-1,2,3,6-тетрагидро-4 - пиридилкарбинол, т. кип. 129 132°С/14 мм; т. пл. гидрохлорида 136-138°С (спирт);
1-Пропил-1,2,3,6-тетрагидро-4 - пиридилкарбинол, т. кип. 139-142°С/17 мм; т. пл. гидрохлорида 165- 167°С (спирт);
1-Изопропил-1,2,3,6-тетрагидро-4 - пиридилкарбинол, т. кип. 137-139°С/17 мм; т. пл. гидрохлорида 170-17ГС (спирт-простой эфир);
:1-н-Бутил-1,2,3,6-тетрагидро-4 - пиридилкарбинол, т. кип. 146-149°С/17 мм; т. пл. гидрохлорида 153-156°С (ацетонитрил);
1-«-Пентил-1,2,3,6-тетрагидро - 4 - пиридилкарбинол, т. кип. 159-163°С/17 мм; т. пл. гидрохлорида 150-15ГС (ацетонитрил-ацетон) ;
1-я-Гексил-1,2,3,6-тетрагидро - 4 - пиридилкарбинол, т. кип. 169-173°С/17 мм; т. пл. гидрохлорида 131,5-134°С (ацетонитрил);
1-Аллил-1,2,3,6-тетрагидро-4- пиридилкарбинол, т. кип. 143-145°С/17 мм; т. пл. гидрохлорида 124-126°С;
1-(2-Фенилэтил)-1,2,3,6-тетрагидро - 4 - пиридилкарбинол, т. пл. 69,5-7ГС (ацетонбензин).
Пример 2. Метансульфонат 4-(1-метил-1, 2,3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира афенилциклопентануксусной кислоты.
163,65 г (1 моль) гидрохлорида 1-метил-1,2, 3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола и 234 г (1,05 моль) хлорида к-фенилциклопентануксусной кислоты в 400 мл абсолютного пиридина нагревают 3 час с обратными холодильником, отгоняют растворитель в вакууме, растворяют остаток в 2 н. соляной кислоте, полученный раствор экстрагируют 2X200 мл простого эфира, подш,елачивают кислую фазу
концентрированным аммиаком и экстрагируют 2x500 мл простого эфира. После сушки над безводным сернокислым натрием сгущают эфирный раствор и сырое основание (выход 299 г, или 95%) переводят в метансульфонат.
299 г основания растворяют в 1500 мл простого эфира и при размешивании вкапывают 96 г метансульфоновой кислоты, отсасывают кристаллы и несколько раз перекристаллизовывают из ацетона.
Выход 305 г (74,6%), т. пл. 128-130°С; т. пл. гидрохлорида 153-155°С (ацетон).
Пример 3. Метансульфонат 4-(1-метил1,2,3,6 - тетрагидропиридилметилового) эфира сс-фенилциклопентануксусной кислоты получают из 25,43 г (0,2 моль) 1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола и 52,4 г (0,24 моль) метилового эфира те-фенилциклопентануксусной кислоты (т. кип. 156-159°С/17 мм; /г| 1,5129). Т. пл. 128-130°С.
Аналогично получают гидрохлорид 4-(1-метил - 1,2,3,6 - тетрагидропиридилметилового) эфира а-фенил-р-метилмасляной кислоты из 1-метил-1,2,3,6 - тетрагидро-4-пиридилкарбинола и метилового эфира а-фенил-р-метилмасляной кислоты, т. пл. 182-185°С (ацетонитрил).
Пример 4. Метасульфонат 4-(1-метил-1,2, 3,6-тетрагндропиридилметилового) эфира а-фенилциклогексануксусной кислоты.
88,2 г (0,54 моль) гидрохлорида 1-метил-1,2, 3,6-тетрагидро-4-пириднлкарбинола и 128 г (0,54 моль) хлорида а-фенилциклогексануксусной кислоты в 500 мл абсолютного пиридина нагревают 3 час с обратным холодильником, сгушают в вакууме, растворяют остаток в 20%-ной соляной кислоте, экстрагируют кислый раствор 300 мл простого эфира, подшелачивают солянокислый раствор концентрированным аммиаком и экстрагируют основание 3X300 мл простого эфира. Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают 160,5 г (90,7%) 4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира от-фенилциклогексануксусной кислоты в виде светло-желтого масла. Прибавляя к эфирному раствору основания незначительный избыток метансульфоновой кислоты, получают целевой метансульфонат, т. пл. 127-129°С (уксусный эфир). ,;
Аналогично получают гидрохлорид 4-(1этил-1,2,3,6 - тетрагидропиридилметилового) эфира от-фенилциклогексилуксусной кислоты
из гидрохлорида 1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридилкарбинола и хлорида а-фениотциклогексануксусной кислоты, т. пл. 168-170°С, т. пл. метобромида 202-204°С (разл.), и цитрат 4(1-метил-1,2,3,6 - тетрагидропиридилметилового) эфира 2-фенил-р-метилвалериановой кислоты из гидрохлорида 1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола и хлорида с -фенил-|р-метилвалериановой кислоты, т. пл. 142-144°С (разл.).
Пример 5. Гидрохлорид 4-(Г-метил-Г,2, З,6-тетрагидропиридилметилового) эфира 1фенилциклопентанкарбоновой кислоты получают при взаимодействии гндрохлорида 1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с хлоридом 1-фенилциклопентанкарбоновой кислоты. Т. пл. 154-155°С (ацетонитрил-простой эфир).
Пример 6. Гидрохлорид 4-(1-метил-1,2,3, 6-тетрагидропиридилметилового) эфира дифенилуксусной кислоты получают из гидрохлорида 1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4-т1иридилкарбинола и хлорида дифенилуксусной кислоты, т. пл. 142-143°С (ацетонитрил-простой эфир), т. пл. метобромида 155-158°С.
Пример 7. Метансульфонат 4-(Г-метил1,:2,3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира ксантен-9-карбоновой кислоты получают при исттользовании гидрохлорида 1-метил-1,2,3,6тетрагидро-4-|Пиридилкарбинола и хлорида ксантен-9-карбоновой кислоты, т. пл. 150- 152С (бутанон).
Пример 8. Гидрохлорид 4-(1-метил-1,2,3, 6-тетрагидрот1иридилметилового) эфира ср-фенил-7-метилвалериановой кислоты получают из гидрохлорида 1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилкарбинола и хлорида о фенил- -метилвалериановой кислоты, т. пл. 125-127°С (уксусный эфир).
Пример 9. Гидрохлорид 4-(I-метил-1,2,3, 6-тетрагидропиридилметилового) эфира дициклопентилуксусной кислоты получают при взаимодействии гидрохлорида 1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола с хлоридом дициклопентилуксусной кислоты, т. пл. 147- 148°С (ацетон-простой эфир).
Пример 10. Тартрат 4-(1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридилметилового) эфира сх-бутилциклопентануксусной кислоты получают при взаимодействии гидрохлорида 1-метил-1,2,3,6тетрагидро-4-пиридилкарбинола с хлоридом о -бутилциклопентануксусной кислоты, т. пл. 103-106°С (ацетонитрил).
П р и м е р 11. Цитрат-4- (1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира ет-фенилмасляной кислоты получают из гидрохлорида 1метил-1,2,3,6-тетрагидро-4 - пиридилкарбинола и хлорида с -фенилмасляной кислоты, т. пл. 122-124°С (изопропанол).
Пример 12. Гидрохлорид 4-(1-изопропил1,2,3,6 -тетрагидропиридилметилового) эфира ог-фенилциклопентануксусной кислоты получают при использовании гидрохлорида 1-изопроцил-1,2,3,6-тетрагидро-4 - пиридилкарбинола и хлорида ср-фенилциклопентануксусной кислоты, т. пл. 143-HS C (уксусный эфир).
Пример 13. Метобромид 4-(1-метил-1.2, 3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира о -фенилциклопентануксусной кислоты.
15,7 г (0,05 моль) 4-(1-метил-1,2,3.б-тетрагидропиридилметилового) эфира сс-феиилциклопентануксусной кислоты и 7,13 г (0,075 моль) метилбромида в 50 мл ацетонитрила перемешивают 4 час, кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход
15,3 г (75%); т. пл. 185-187°С.
Аналогично примеру 13 проводят опыт в примерах 14-20.
Пример 14. Метобромид 4-(1-метил-1,2,3, 6-тетрагидропиридилметилового) эфира сх -циклопентилфенилгликолевой кислоты получают при взаимодействии 4-(1-метил-1,2.3,6-тетрагидропириднлметилового) эфира ое-циклопентилфенилгликолевой кислоты с метилбромидом, т. пл. 200-203°С (ацетонитрил).
Пример 15. Метобромид 4-(1-этил-1,2,3,6тетрагидропиридилметнлового) эфира бензиловой кислоты получают при использовании 4(1-этил-1,2,3,6- тетрагидропиридилметилового) эфира бензиловой кислоты и метилбромида,
т. пл. 145-147°С (ацетонитрил).
Пример 16. Метобромид 4-(1-аллил-1,2,3, 6-тетрагидропиридилметилового) эфира бензиловой кислоты получают из 4-(1-аллил-1,2,3,6тетрагидропиридилметилового) эфира бензиловой кислоты и метилбромида, т. пл. 153- 155°С (ацетонитрил).
Пример 17. Метобромид 4-(1-метил-Г,2, З,6-тетрагидропиридилметилового) эфира 1фенилциклопентанкарбоновой кислоты получают при взаимодействии 4-(1-метил-1,2,
З,6-тетрагидропиридилметилового) эфира 1фенилциклопентанкарбоновой кислоты с метилбромидом, т. пл. 184--186°С (ацетонитрил).
Пример 18. Метобромид 4-(1-этил-1,2,3,6тетрагидропиридилметилового) эфира гексагидробензиловой кислоты получают из 4-(1этил-1,2,3,6 - тетрагидропиридилметилового) эфира гексагидробензиловой кислоты и метилбромида, т. пл. 177-179°С (ацетонитрил-простой эфир).
Пример 19. Метобромнд 4-(1-метил-1,2,3, 6-тетрагидропиридилметилового) эфира дициклопентилуксусной кислоты получают при использовании 4-(1-метил-1,2.3.6-тетрагидропиридилметилового) эфира дициклопентилуксусной кислоты и метилбромида, т. пл. 216-218°С (ацетонитрил).
Пример 20. Метобромид 4-(1-изопропил1,2,3,6 - тетрагидропиридилметилового) эфира
бензиловой кислоты получают при взаимодействии 4- (1 -изопропил-1.2,3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира бензиловой кислоты с метилбромидом, т. пл. 146-148°С (ацетонитрнл-уксусный эфир).
Пример 21. Метобромид 4-(1-метил-1,2,3, 6-тетрагидропиридилметилового) эфира а -фенилциклогексануксусной кислоты.
16,37 г (0,05 моль) 4-(1-метил-1,2,3,6-теграгидропнридилметилового) эфира ор-фенилциклогексануксусной кислоты перемешивают 3 час
с 7,13 г (0,075 моль) метилбромида в 250 мл ацетона, отделяют кристаллы и перекристаллизовывают из смеси этанол-простой эфир с добавкой активированного угля. Выход 16,8 г (79,6%); т. пл. 200-202°С.
Пример 22. Гидрохлорид 4-(1-этил-1,2,3, о-тетрагидропиридилметилового) эфира бензиловой кислоты получают при взаимодействии 1 -этил-1,2,3,6-тетрагидро-4- пиридилкарбинола и метилового эфира бензиловой кислоты, т. пл. 109-111°С. Аналогично получают гидрохлорид 4-(1-метил-1,2,3,6 - тетрагидропиридилметилового) эфира бензиловой кислоты, используя 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидро-4- пиридилкарбинол и метиловый эфир бензиловой кислоты, т. пл. 174-175°С; т. пл. метобромида 224-228°С.
Пример 23. Гидрохлорид 4-(1-метил-1,2,3, б-тетрагидрориридилметилового)эфира ос-циклoпeнтилфeниvтгликoлeвoй кислоты получают при взаимодействии 1-метил-1,2,3,6-тетрагядро-4-пиридилкарбинола с метиловым эфиром а-циклопентилфенилгликолевой кислоты, т. пл. 145-147°С (ацетон).
Пример 24. Гидрохлорид 4-(1-пропил-1,2, 3,6-тетрагидропиридилметиловый) эфир бецзиловой кислоты получают, исходя из 1-пропил1,2,3,6-тетрагидро-4-1ПИридилкарбинола и метилового эфира бензиловой кислоты, т. пл. 187- 189°С (спирт).
Пример 25. Гидрохлорид 4-(1-изопропил1,2,3,6- тетрагидропиридилметилового) эфира бензиловой кислоты получают из 1-изопропил1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола и метилового эфира бензиловой кислоты, т. пл. 155- 157°С (ацетонитрил-простой эфир).
Пример 26. Гидрохлорид 4-(1-гексил-1,2, 3,6-тетрагидропиридилметилоБОго) эфира беизиловой Кислоты получают при взаимодействии 1-гексил-1,2,3,6-тетрагидро-4-лиридилкарбинола с метиловым эфиром бензиловой кислоты, т. пл. 146-148°С (ацетон).
Пример 27. Гидрохлорид 4- (1 -аллил-1,2,3, 6-тетрагидропиридилметилового) эфира бензиловой кислоты получают из 1-аллил-1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридилкарбинола и метилового эфира бензиловой кислоты, т. пл. 132-134°С (ащетон -простой эфир).
Пример 28. Метансульфонат (2-фенилэтил)-1,2,3,6 - тетрагидропиридилметилового эфира бензиловой кислоты получают, исходя из 1-(2-фенилэтил)-1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилкарбинола и метилового эфира бензиловой кислоты, т. пл. 155-156°С (ацетонитрил).
Пример 29. Гидрохлорид 4-(1-этил-1,2,3, 6-тетрагидропиридилметилового) эфира гексагидробензиловой кислоты получают из 1-этил1,2,3,6-тетра1гидро-4-пиридилкарбинола и метилового эфира гексагидробензиловой кислоты, т. пл. 168-170°С (ацетон-уксусный эфир).
Пример 30. Гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира сс-фенилциклопентануксусной кислоты.
Раствор 15,65 г (0,05 моль) 4-(1-метил-1,2,3, б-тетрагидропиридилметилового) эфира в 40 мл
абсолютного толуола смешивают с раствором 5,25 г (0,053 моль) фосгена в 35 мл абсолютного толуола и выдерживают 48 час при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме при 60°С, обрабатывают остаток простым эфиром, фильтруют, промывают эфирный раствор 2 н. соляной кислотой и водой, сушат над безводным сернокислым натрием и сгущают в вакууме. Остаток (14,65 г, или
81%) 4-{1-хлоркарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты нагревают с 70 мл воды, наблюдая образование углекислого газа. После перехода масла в раствор горячий водный
раствор фильтруют над углем и упаривают досуха в вакууме. Сырой гидрохлорид многократно перекристаллизовывают из ацетонитрила в присутствии активированного угля. Выход 7,1 г (42,2%); т. пл. 162-164°С.
Пример 31. Гидрохлорид (1-изобутил-1,2, 3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты получают из гидрохлорида 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира ос-фенилциклопентануксусной кислоты и изобутилбромида, т. пл. 171 - 174°С (ацетонитрил-простой эфир).
Пример 32. Нитрат (1-пропаргил-1,2,3,6тетрагидрапиридилметилового) эфира ос-феяилциклопентануксусной кислоты получают при взаимодействии гидрохлорида 4-(1,2,3, 6-тетрагидропиридилметилового) эфира с -фенилциклопентануксусной кислоты с пропаргилбромидом, т. пл. 113-115°С (ацетон-простой эфир).
Пример 33. Гидрохлорид (1-бензил -1,2,3, 6-тетрагидропиридилметилОВОго) эфира сс-фенилциклопентануксусной кислоты получают, исходя из гидрохлорида 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира ог-фенилциклопентануксусной кислоты и бензилбромида, т. пл. 185-187°С (ацетонитрил).
Пример 34. Гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира (+)- или (-) -а-фенилциклопентануксусной кислоты.
76 г (0,25 моль) рацемического 4-(1,2,3,6тетрагидропиридилметилового) эфира от-фенилциклопентануксусной кислоты и 38,2 г (0,25 моль) винной кислоты в горячем состоянии растворяют в 400 мл спирта, охлаждают,
перекристаллизовывают кристаллы сначала 2 раз из смеси метаноЛ-этанол (1:1) и затем из чистого метанола. Выход 36,7 г; т. пл. 160- 62°С; +28°().
Из маточного раствора с помощью D-(-)винной кислоты получают левовращающий
изомер, который перекристаллизовывают из
метанола.
Выход 24 г, т. пл. 160-162°С, -28°
(, диметилсульфоксид).
Выделяемые с помощью концентрированного аммиака энантиомерные основания обычным образом переводят в гидрохлорид и получают гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира (+)-с -фенилциклопентануксусной кислоты, т. пл. 121,5-123,5°С (ацетон-простой эфир); +30,5° (с 5, спирт), и гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридилметилового) эфира (-)-а-фенилциклопентануксусной кислоты, т. пл. 120- 122°С (ацетон-простой эфир); +30° (с 5, спирт).
Предмет изобретения
Способ получения сложных эфиров тетрагидро-4-пиридил метилкарбоновой ты общей формулы
О СН-г-О-С-Б
где RI - водород, Ci-Св-алкил, который может быть замещен на CN или фенил, или Сз-С4-алкенил;
R - радикал общей формулы
н
-С-Кц
или
I
RS
где Ra - гидроксил или алкилен, который вместе с Кз образует 5-6-членное кольцо;
Rs и R4 - Ci-С4-алкил, Cs-Сб-циклоалкил или фенил;
R5 - СБ--Сб-циклоалкил или фенил, причем если R4 и Rs - оба фенилы, то в о-положении непосредственно или через кислородный мостик они могут быть соединены друг с другом,
или их солей, или четвертичных солей, о тЛИчающийся тем, что соединение общей формулы
15
где X - гидроксил или галоид;
RI - Ci-Сз-алкил, который может быть замещен на CN или фенил, или Сз-С4-алкенил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Э
II R-C-Y
где R имеет вышеуказанное значение;
Y - галоид, ацилокснгруппа, N-имидазолил, ОН- или NaO-rpynna,
с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или расщеплением на оптически активные антиподы, или Переведением в соли или четвертичные соли известными приемами.
