(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОХИНОЛИНА
1
Изобретение относится к области получения новых производных аминохинолина, которые могут быть использованы в качестве лечебных препаратов. Известно, что аминохинолины получают при замещении хлора в хлорхинолинах на аминогруппу.
Предлагаемый способ получения новых производных амипохиполина формулы
/
С-0-СНоСНОН-СНоОН
II
N о
заключается в конденсации соединения формулы
СОО-СН
СН-Ох.хР
tH,
где Р и Q - низший алкил, аралкил или арил, с 4-хлор-7-(или 8)-трифторметилхинолином, в присутствии кислотного агента, которым являются соляная или серная кислота, с выделением целевого продукта или его соли известными приемами.
5 Полученные по предлагаемому способу соединения обладают интересными фармакологическими свойствами, в частности противовоспалительным и противоболевым действием. 4-хлор-7(или 8)-трифторметилхинолин получают циклизацией аналогичным способом или конденсацией соответствующих замещенных анилинов с диэтилэтоксиаллилацетатом или этоксиметилендиэтилмалонатом, или р-пропиолактоном, или акриловой кислотой.
5 Образовавшиеся продукты конденсации для выделения карбоксилсодержащего соединения подвергают омылению, декарбоксилируют; за тем гидроксил в положении 4 замещают атомом хлора с помощью хлорирующего агента.
0 Такой способ получения 4-хлор-8-трифторметилхинолина не описан в литературе и поэтому приводится в экспериментальной части. Известен способ получения антранилата 2,2-Р-0-4-оксиметил-1,3-диоксолана.
5 Все соединения, полученные авторами, являются новыми соединениями.
Пример 1. 4-Хлор-8-трифторметилхинолин.
Стадия А, о-трифторметиланилинометилен диэтилмалонат.
Смесь 54,8 г о-трифторметиланилина и 73,9 г этоксиметилендиэтилмалоната нагревают при 120°С в атмосфере инертного газа, выдерживают в течение 2 ч, и образовавшийся этанол отгоняют при пониженном давлении. Затем смесь охлаждают и получают 115 г о - трифторметиланилинометилендиэтилмалоната, используемого в следующей стадии.
Пробу полученного продукта перекристаллизовывают из петролейного эфира. Т. кип. 65-75°С, т. пл. 94°С.
Найдено, %: С 54; Н 4,7; F 16,8; N 4,5.
С,5Н1бРзО4 (331,288).
Вычислено, %: С 54,38; П 4,87; F 17,21; N 4,23.
Стадия Б. 3-карбэтокси-4-окси-8-трифторметилхинолин.
Реакционную смесь ИЗ г, полученную на стадии А, с невыделенным о-трифторметиланилинметилендиэтилмалонатом, быстро нагревают в атмосфере инертного газа. При 195°С образующийся этанол начинает отгоняться. Через 30 мин температура повышается приблизительно до 250°С и тогда реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение I ч. Затем смесь охлаждают, добавляют 25 мл ацетона, кристаллизуют, высушивают; полученные кристаллы, промывают, упаривают и получают 71,5 г З-карбэтокси-4окси-8-трифторметилхинолина с т. пл. 210- 214°С. В таком виде его используют на следующей стадии.
Пробу этого продукта нерекристаллизовывают нз этанола, т. пл. 216°С.
Найдено, %: С 54,5; Н 3,8; F 19,6; N 4,9.
CisHioFsNOs (285,218).
Вычислено, %: С 54,74; Н 3,53; F 19,98; N 4,91.
Стадия В. 3-карбокси-4-окси-8-трифторметилхинолин.
В смесь, состоящую из 30 мл воды и 100 мл Юн. водного раствора едкого натра, вводят в атмосфере инертного газа 70 г неочищенного З-карбэтокси-4-окси - 8 - трифторметилхинолина, полученного на стадии Б. Полученную реакционную смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч 45 мин. Полученный раствор выливают в охлажденную смесь воды и 100 см водного раствора 11,8н. хлорной кислоты.
Образовавшийся осадок сушат, промывают водой и переносят его в 2 л 1%-ного раствора соды. Смесь нагревают до 90°С, полученный осадок отфильтровывают, фильтрат подкисляют уксусной кислотой до рН 5,5.
Образовавшийся осадок упаривают, высушивают и получают 58 г 3-карбокси-4-окси-8трифторметилхннолина с т. пл. 290-292°С и используют на следующей стадии.
Пробу полученного продукта перекристаллизовывают из ацетона при нагревании с активированным углем и получают чистый 3-карбокси - 4 - окси-8-трифторметилхинолин с т. пл. 292°С.
Найдено %: С 51,6; Н 2,6; F 21,8; N 5,3. CisHeFsNOg (257,116).
Вычислено %: С 51,37; Н 2,35; F 22,16; N 5,45.
Это соединение в литературе не описано.
Стадия Г. 4-окси-8-трифторметилхинолин. В 110 мл дифенилового эфира в атмосфере инертного газа вводят 56,5 г неочищенного 3-карбокси-4-окси-8 - трифторметилхинолина, полученного на стадии В; полученную реакционную смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч 50 мин, охлаждают до 50°С, добавляют 20 мл простого изоцропилового эфира, охлаждают до 20°С и кристаллизуют. Образовавшийся осадок упаривают, промывают, высушивают и получают 45,8 г 4-окси-8-трифторметилхинолина с т. пл. 180°С. Пробу этого продукта перекристаллизовывают из ацетона нагреванием с активированным углем и получают чистый 4-окси-8трифторметилхинолин с т. пл. 180°С. Найдено, %: С 56,6; Н 3,1; F 26,5; N 6,5.
CioHeFsNO (213,156).
Вычислено, %: С 56,34; Н 2,84; F 26,74; N 6,57.
Стадия Д. 4-Хлор-8-трифторметилхинолин. В 130 см хлорокиси фосфора вводят маленькими порциями 44,3 чистого, полученного в стадии Г 4-окси-8-трифторметилхинолина; в течение 15 мин выдерживают при комнатной температуре, затем кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают, удаляют избыток хлорокиси фосфора дистилляцией при пониженном давлении. К полученной смоле добавляют воду, охлаждают, а затем добавляют 80 мл водного раствора гидроокиси аммония при 22°С, перемешивают, экстрагируют водный слой простым эфиром, эфирные экстракты промывают разбавленным водным раствором гидрата окиси аммония, а затем водой.
После сушки и обработки активированным углем эфир упаривают досуха, и получают 45,4 г 4-хлор-8-трифторметилхинолина с т. пл. 78°С, который используют для приготовления чистого 4- (о-метоксикарбонилфенил) -8-трифторметилхинолина.
Пробу чистого 4-хлор-8-трифторметилхинолина кристаллизуют из петролейного эфира, т. кип. 65-75°, т. пл. 78°С.
Найдено, %: С 52,2; Н 2,3; F 24,9; С1 15,5; N 6,8.
CioHsFsCN (231,605).
Вычислено, %: С 51,86; Н 2,18; F 24,61; С1 15,3; N 6,05.
Пример 2. (2,3-диоксипропилоксикарбонил)-фенил -амино - 8 - трифторметилхинолин (1).
Смесь 48 г антранилата 2,2-диаметил-4-оксиметил-1,3-диоксалана (фр. пат. №1421229),
42 г 4-хлор-8-трифторметилхинолина (пример
1), 36 мл концентрированной соляной кислоты
и 300 мл воды, в течение 45 мин нагревают при перемешивании в колбе с обратным холодильником. Отфильтровывают и фильтрат оставляют нри 0° на 3 ч. Вынавший хлоргидрат промывают, затем вводят его в смесь 240 мл деметилформамида, 160 мл воды и 40 мл триэтиламина. Полученныйосадок отфильтровывают, промывают, сушат и получают 45 (2,3-диоксипропилоксикарбонил) фенил - амино-8-трифторметилхинолина с т. нл. 179- 180°С.
Таким же образом, исходя из 4-хлор-7-трифторметилхинолина, получают (2,3-диоксипропилоксикарбонил)-фенил - амино - 7трифторметилхинолин.
Предмет изобретения
Способ получения производных аминохинолина формулы
С-0-СН2СНОН-СН.ОН
тем, что соединение форотличаю ш,иися мулы
10
COO-GL
Ш. -Q
15
где Р, Q - низший алкил, аралкил или арил подвергают взаимодействию с 4-хлор-7 (или 8)-трифторметилхинолином в присутствии кислотного агента с выделением целевого продукта или его соли известными приемами.
