Способ получения 3-кетостероидов Советский патент 1974 года по МПК C07C167/16 

1

Изобретение относится Kjcnoco6y полу- I чения новых соединений с гормональной активностью, относящихся к классу 3-кетостероидов.

Известен способ получения 3-кетостероидов, заключающийся в том, что соответствующие экстрадиен-2,5 (Ю) -ол-17 или экстрадиен-3,5-ол-17 подвергают

гидролизу Б кислой среде и полученные соединения выделяют известным способом.

В результате применения известного .способа к другим исходным соединениям, а именно к стероидам, имеющим в 17Q -положении непредельную боковую цепочку, получены новые физиологически активные 3-кетостероиды.

Предложен способ получения 3-кетостероидов формулы ПГ ..хч заключающийся в том, что подверга гидролизу в водно-кислой среде соеди ния формулы R% CH-G-С . где R и Ян имеют указанное значен - 2 - кольца А и В и их заместители изображается структурами где Ц с 1-4 атоалкильная группа мами углерода, с 1-4 атоалкильная группа мами углерода или оба R вместе с атомами кислорода обозначают этилендиоксиили н-пропилендиоксигруппу. Полученные при этом соединения фор лы I выделяют известными способами. Гидролиз можно осуществлять при 0 1ОО С, предпочтительно 20-70°С, в с ваемом с Бодой инертном органическом растворителе, предпочтительно низшем те, например метаноле. Если водно-кис среда может быть образована водораств римой органической кислотой, то избыт этой кислоты может заменить раствори Для получения соединения формулы J |Где кольцо Р имеет структуру а, гидролиз | проводят в сильнокислой среде, т. а. при рН ниже 3. Гидролиз можно проводить и в более слабокислой среде, т. е. при рН 3-4. В этом случае, однако, время воздействия должно быть более длительным (более 3 час). Для получения соединений формулы 1, где кольцо Р имеет строение , гидролиз проводят предпочтительно в более слабокислой среде в течение сравнительно короткого .времени, например менее 3 час. Сильнокислую среду получают при по- мощи водорастворимых органических или неорганических кислот, например серной, 1 хлористоводородной, п-толу олсульфоновой или щавелевой кислот. Более слабокислую среду получают при помощи водорастворимых органических кислот, например щавелевой или уксусной кислот. Присутствие воды при этом необходимо. Полученные соединения формулы I можно выделять и очищать известными способами. Простые эфиры, представляющие собой соединения формулы 1, в которых FJ метил, получают метилированием анионных соединений формулы Т, в которых R-, водород, известными способами, используя 11-50 экв/ метилгалогенида, например ме-; 1 . тилиодида. Эти анионные соединения можно получать, обрабатывая соединения формулы П сильным;- основанием. В их качестве можно использовать амид натрия, лития или калия в водном аммиаке или метиллитий в диэтилэфире. Для взаимодействия используют небольшой избыток основания 11,2 экв. Температура реакции от -80 до +30°С. Пример 1. 17 -гидрокси-Ир-метил-17 d -пропадиенилэстра-5( 10)-ен3-он. А. З-Метокси-11 -метил-17С( - N N -диметиламинопропинилэстра-2,5( 10) - I-диен-17 -ол.1 К 12О мл этилендиамина прибавляют небольшими частями при перемешивании к атмосфере азота 1,8 г металлического лития при 50 и 60 С. Полученьшш синий раствор нагревают в течение 1 час ЗО М1Ш, до 75-85 и получают слабожелтую реакционную смесь. После охлаждения ее до 10 к ней в течение 5 мин прикапывают 2О г диметиламино-2-пропина. Затем в течение часа пермешивают при комнатной температуре и прибавляют раствор 2,6 г 3-метокси-11-метилэстра-2,5( 10)-диен-17-она в 4О мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают еще, 4 час при комнатной 1температуре и охлаждают в смеси льда- .|

воды, к охлажденной реакционной смеси под азотом прибавляют 100 мп водного рассола и затем еще 25О мл диэтилэфира. Слои отделяют и водный слой трижды экстрагируют бензолом. Объединенные органические фазы промывают одним рассолом и сушат над сульфатом натрия. По удалении растворителей остаток перекристаллизовывают из диэтилэфира. Полученный 3 -метокси- lip -метил-17 Qf - N, N -диметиламинопропинилэстра-2,5 (1О) - диен-17 3 -ол плавится при 170-175°С,

Б. З-Метокси-Ир-метил-17С31 -N N-диметиламинопропи нилэстра-2,5(10) -диенI -17j3 -ол-метиодид.

К раствору 2,5 г 3-метоксит11 А -метил-17Я - N, N - диметиламинопропинилэстра-2,5 (1О)-днен-17 -ола в 60 мл ацетона прибавляют 15 мл метилйода. Раствор держат в течение 18 час при 5°. Образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона. Полученный таким образом З-метокси-11 -метил-17Д - N,N -димети лами нопропинилэстра-2,5(10) -диен- 7 j8 -ол-метйодид плавится при 25526О° (разложение).

В. 3-Метокси-11)9 -метил-17 Г - -пропадиенилэстра-2,5( 1О)-диен-17 -ол. 1 К суспензии 3,1 г 3-метокси-11 j3-метил-17Clf -N,N - иметиламинопропи- нилэстра-2,5 (10) -дие н-17 j8 -ол-метй одида .в 100 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют при охлаждении льдом 3 мл 70%-ного раствора алюмогидрида диметоксиэтоксинатрия в бензоле, который разбавлен 1О мл тетрагидрофурана. .Реакционную смесь оставляют стоять до повышения -температуры до комнатной и затем перемешивают в течение 2 час. При этом получают полный pacтвop Прибавлением воды избыток алюмогидрида разлагают и тетра- .гидрофуран дистиллируют при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют |Метиленхлоридом и экстракт метилхлорида сушат над сульфатом натрия. По удалении растворителя остаток перекрнсталлизовывают из диэтилэфира/гексана (1; 2). Полученный 3-метокси-11;9-метил-17 fl -пропадиенилэстра-2,5 (1О) -диен-17j9 -ол имеет т. пл. .

Г. -Гидрокси-11 -мeтил-17qf -пропадиени лэстра-5 (10)-ен-З-он.

i г З-метокси-118 -метил-17Й -пpoпaдиe шлэcтpa-2,5( 10)-диен-17j3 - -ола суспендируют в смеси 2 О мл ледяной уксусной кислоты и 2,5 мл воды. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение полутора часов, причем она растворяется. Этот раствор разбавляют ледяной водой и к нему осторожно прибавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до отрицательной реакции на кислоту. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, а полученный раствор сушат над сульфатом натрия. После выпаривания диэтилового эфира остаток перекристаллизовывают из эфира гексана (1:2). Полученный 17j8 -гидрокси-11J3 -метил-17 1 -пропадиенилэстра-5 (10) -ен-З-ол плавится npji 104-105°С.

Пример 2. 17j9 -Гидрокси-11 -метил-17(У -пропадиенилэстра-4-ен-З-он.

j К раствору 800мг 3-метокси-11 j5 -I -метил-17 fl -пропадиенилэстра-2,5( 10)-. -диен-17 9 -ола в 10 мл метанола прикапывают 5 капель концентрированного раствора хлористого водорода. Полученную

месь оставляют стоять в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Затем ее разбавляют ледяной водой и по каплям прибавляют медленно насыщенньгй водный раствор -бикарбоната натрия до получения

кислой реакции. Затем экстрагируют эфиром, полученный экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток пе- рекристаллизовывают из эфира/гексана (1:2). Полученный 17;8 -гидоокси-11 9-метил-170 -пропадиенилэстра-4-ен-З-он л плавится при 137-139°С.

Пример 3. 17j3 -Гидрокси-11 -метил-17(3 -пропадиенилэстра-4-ен-З-он.

В условиях примера 2, заменив З-метокси-11 р -метил-170(-пропадиенилэстра-2,5(10)-диeн-17J8 -ол приблизительно эквивалентным количеством -гидрокси-Ilj9 -метил-17СГ -пропадиенилэстра-5(10)-ен-3-она, получают 17j8 -гидрокcи-llJ9 -метил-17(У -пропадиенилэстра...4-ен-З-он ст. пл. 137-139°С.

Предмет изобретения ,,

Способ получения З-кетостероидов форгде R - метил, этил или к-пропил;

Ц - водород, метил, ацетоацетиль60 I ная или алканоильная группа с 2-4 атомами углерода; Р может иметь структуру д о т л и ю щ и и .с я тем, чт соединение формуль ,. . . Го, сн. где R И Ц, имЬют указанные значе 21 - кольца А и В и их заместители выражается структурами де Ц„ - алкильная группа с 1-4 атомами углерода; Rg - алкильная группа с 1-4 атомами углерода или оба R вместе с атомами кислорода обозначают этилендиоксиили jn-пропилендиоксигруппу, подвергают гидролизу в водно-кислой реде и полученный при этом целевой проукт .выделяют известными способами.