(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17а-ЭТИНИЛЭСТРИОЛОВ
1
Изобретение относится к новому способу получения 17а-этинилэстриолов или их 3-о-алкильных или 3-о-циклоалкильных производных, обладающих ценными свойствами.
Известен способ получения 16а,17р-диокси17а-этинилэстриола, заключающийся в том, что смесь 16а,171р-диокси-17сс-этинил- и 1 бес, 17а-диокси-17р-этинилэстриолов, полученную при этинилировании соответствующего 16а-ацетата эстрона, подвергают фракционной кристаллизации.
Однако фракционная кристаллизация представляет собой трудоемкий, неудобный метод разделения смеси соединений, причем использование этого метода не позволяет достаточно полно разделить смесь изомеров 17а-этинилэстриолов.
Целью предлагаемого способа является устранение указанных недостатков и упрощение процесса.
Описывается способ получения 17а-этинилэстриолов формулы I
ОН
-- --о-н-
где R означает водород, Ci-Сз-алкил или Cs-Сб-циклоалкил, заключающийся в том, что смесь изомеров, имеющих формулы I и II
10
.-xi xrон
г LJ н
II Г1 г
2Q где R имеет приведенное выще значение,
подвергают реакции с ацетоном в присутствии кислоты и получают ацетонид формулы III
25
III
где R имеет приведенное выше значение,
который отделяют от целевого соединения и последнее или выделяют или при желании соединение формулы II, где R - водород, подвергают реакции в виде металлической соли 17а-этинилэстриола с галоидопроизводным Сз-Сб-циклоалкила в среде диметилформамида и получают Cs-Се-циклоалкиловый эфир формулы I, где iR означает Cs-Се-циклоалкиловую группу, который выделяют известными приемами.
Указанную смесь 17ос-этинилэстриолов получают при этинилировании 16а-ацетоксиэстрона. Предлагаемый способ позволяет доста точно просто и эффективно разделить эту смесь изомеров и выделить целевой 17а-этинил-17р-оксиизомер.
Способ отделения 17а-этинилэстриола от 17р-этинилэстра-1,3,5 (10) - триен - 3,16а,17атриола (его 17р-этинил-17а-оксиизомера) состоит в образовании ацетонида последнего из названных соединений, носле чего отделяют ацетонид от непрореагировавшего 16а,17р-диоксисоединения с помощью хроматографии или фракционированной кристаллизации или другого пригодного способа. Указанный выше процесс применим не только для соединений, имеющих свободную фенольную группу в 3-положении молекулы эстриола, но также для соединений, имеющих в 3-положении низшую алкильную или циклоалкильную эфирную группу.
17а-этинилэстриол можно превратить в соответствующий ему 3-циклопентиловый простой эфир в результате реакции с галоидопроизводным циклопентила в присутствии метоксида натрия, этилата таллия или подобного основания.
При проведении реакции триол растворяют в метаноле и обрабатывают избыточным количеством свежеприготовленного метоксида натрия. Раствор триола в метаноле можно также обработать этилатом таллия или можно использовать алкоголяты других реакционноспособных одновалентных металлов, таких, как калий, литий, рубидий или цезий. После образования металлической соли триола ее извлекают в виде твердого вещества посредством выпаривания растворителей и суспендирования в бензоле. Полученную суспензию добавляют к большому объему диметилформамида, или же суспендируют соль, или растворяют соль непосредственно в диметилформамиде. Затем к суспензии добавляют галоидопроизводное Cs-Се-циклоалкила, предпочтительно в диметилформамиде при нагревании с обратным холодильником, желательно в атмосфере азота. Целевой циклоалкиловый эфир, образовавшийся в результате приведенной выше реакции, извлекают известным методом.
Пример 1. ЗМ этилмагнийбромидный реактив Гриньяра в среде тетрагидрофурана, приготовленный стандартным методом, отфильтровывают через стеклянную вату и постепенно добавляют к 700 мл тетрагидрофурана, предварительно насыщенного ацетиленом при 0°С. Во время добавления этилмагнийбромида реакционную смесь охлаждают до 0°С и медленно барботируют ацетилен через раствор. В результате реакции получают 1,75 моль этинилмагнийбромида в среде 1300 мл тетрагидрофурана. После этого раствор, содержащий 10 г 16а-оксиэстрондиацетата в 250 мл тетрагидрофурана, добавляют к раствору этинилмагнийбромида по каплям. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч в атмосфере азота, затем охлаждают до 0°С. Осторожно прибавляют около 750 мл насыщенного раствора хлористого аммония, затем равный объем воды. Органический слой экстрагируют этилацетатом, экстракт отделяют и промывают последовательно водой и 5%-ным насыщенным раствором хлористого натрия. Раствор высущивают и растворители упаривают в вакууме. Полученный остаток растирают в порошок примерно с 1 л кипящего гексана и гексановый экстракт отбрасывают. Нерастворимый остаток растворяют примерно в 1500 мл ацетона, к которому добавляют 5 мл 70%-ного водного раствора хлорной кислоты. Раствор переносят в колбу, содержимое которой перемешивают магнитной мещалкой при
температуре окружающей среды в течение 12 ч. Затем добавляют твердый бикарбонат натрия в избыточном количестве и фильтруют полученную смесь. Фильтрат концентрируют до объема 250 мл и разбавляют равным объемом этилацетата. Этилацетатный слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего высушивают. Летучие составные части удаляют выпариванием в вакууме. Образующийся остаток суспендируют в хлороформе и хроматографируют примерно над 500 г адсорбента «флоризил, который вымывают 3000 мл хлороформа с последующим унариванием хлороформа в вакууме и получают оранжевый
маслообразный продукт. Масло растворяют в смеси эфира с гексаном, служащего растворителем. Получают кристаллы 17(3-этинилэстра1,3,5(10)-триен-3,16а,17а - триол - 16,17-ацетонида, имеющего т. пл. около 208-21ГС. Дополнительное проявление хроматограммы 1000 мл эфира дает фракцию, содержащую и 17а-этинилэстриол и 17|р-изомер, о чем свидетельствует определение по методу тонкослойной хроматографии. В заключение вымывание
1 л метанола дает после упаривания растворителя темно-коричневое твердое вещество, показывающее лишь единственное пятно при исследовании с помощью тонкослойной хроматографии. Твердое вещество промывают
хлороформом и отфильтровывают. Получают 5 г 17сс-этйнилэстриола в виде слегка рыжевато-коричневого порошкообразного твердого вещества, плавящегося при 243-245°С. Перекристаллизация твердого вещества из смеси
этилацетата с гексаном дает светло-рыжеватокоричневые кристаллы 17а-этинилэстриола, плавящегося при разложении при 245°С.
Пример 2. 11,3 г 17а-этинилэстриола, полученного как указано выше, растворяют в 500 мл метанола. Добавляют 50%-ный молярный избыток свежеприготовленного метоксида натрия в метаноле. Полученный раствор концентрируют в вакууме до получения твердого вещества, представляющего натриевую соль 17а-этинилэстриола. Твердое вещество растворяют при нагревании в 500 мл диметилформамида. Добавляют 50 мл циклопентилбромида и нагревают смесь при температуре действия обратного холодильника в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и затем разбавляют 1 л этилацетата и 1 л воды. Образовавщийся органический слой промывают три раза водой, затем насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают. После упаривания растворителя в вакууме получают твердый остаток, который суспендируют в хлороформе и хроматографируют примерно на 100 г флоризила. Вымывание хлороформом дает после упаривания растворителя коричневатый твердый остаток, после перекристаллизации которого из смеси этилового эфира с гексаном получают около 7,7 г 17аэтинилэстриол 3-циклопентилового эфира, плавящегося при 162-165°С.
Пример 3. 2,1 г 17а-этинилэстриола растворяют в 100 мл абсолютного этанола и добавляют по каплям при перемещивании раствор, содержащий около 0,6 мл этилата таллия в 100 мл бензола. Перемешивание продолжают 10 мин, после чего растворители удаляют упариванием в вакууме. Остаток, состоящий из таллиевой соли 17а-этинилэстриола, суспендируют в 100 мл диметилформамида. Добавляют 10 мл циклопентилбромида и смесь нагревают при 90-95°С 4 ч в атмосфере азота. 17а-Этинилэстриол 3-циклопентиловый эфир, полученный указанным образом, выделяют и подвергают очистке, как указано в примере 2.
Предмет изобретения
Способ получения 17а-этинилэстриолов формулы I
С CR
--ОН
где R означает водород, Ci-Сз-ллкилили
СБ-Сб-циклоалкил, отличающийсятем,
что, с целью упрощения процесса, смесьизомеров, имеющих формулы I и И
UH -о . CscH
I ;-он
.1
р. с
CSCH
И
где R имеет приведенное выще значение, подвергают реакции с ацетоном в присутствии кислоты и получают ацетонид формулы 111
с сн
111
где R имеет приведенное выще значение, который отделяют от целевого соединения п последнее или выделяют или при желании соединение формулы I, где R - водород, подвергают реакции в виде металлической соли 17:а-этинилэстриола с галоидопроизводным Cs-Сб-циклоалкила в среде диметилформамида и получают Cs-Се-циклоалкиловый эфир формулы I, где R означает Cs-Сб-циклоалкиловую группу, который выделяют известными приемами.
