Способ получения производных 1,4-диазепина Советский патент 1979 года по МПК C07D495/14 A61K31/551 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬК 1,4-ДИАЗБПИПА

1

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-диазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия иа живой организм.

Цель достигается путем их синтеза .основанного на известной реакции циклизации замещенных гидразидов с образованием симм-триазина l .

Описывается способ получения производных 1,4-диазепина общей формулы I

где Т}., - атом водорода, брома или алкильная группа мами углерода;

Rg - атом водорода, хлора или брома;

PJ - алкоксигруппа 4: 1-2 атомами углерода, метилмеркаптогруппа, циклоалкилгруппа с 3-6 атомами углерода, ци-клогексенилгруппа, 5-или 6-членное, содержащее атом кислоро да, серы И.ПИ азота, насьвценное или ненасыщенное кольцо, причем i.oTocQr. держащее кольцо у атома азота может быть замещено метильной группой, и в случае, если Т - атом брома, также атом водорода или алкильная группа с 1-3 атомами углерода или оксиэтилгруппа, заключающийся в том,что соединение формулы И

15

NH-NHj

20

где R., и 2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Rj-A

где Rgимеет указанные значения, А - карбоксильная группа или радикс1Л ортоэфира, иминозфнра, ами36-. . дШа, амкда, тиоамида, сложного эфира, радикал - СОНсгб , где НагЕ- галоид, или СОООС-Т з где Rj имеет ука занные для RJ значения или означает радикал нитрила. Сложный ортоэфир имеет общую фор,муЛу , простой иминоэфир общую формулу Rj-G/l-NHI-OR , амидин - общую формулу Rj-C| NH I-NH2, амид - общую формулу Rj-CONHj, .тиоамид - общую формулу R -CSNHj, сложный эфир - общую формулу T.COOR (например метиловый, этиловый или нйтрофениловый эфир), а нитрил - общую формулу Т - CN, При этом в приведенных формулах Rj имеет указан ные значения, в то время как R означает низшую алкильную группу и R означает радикал алифатического,ар-, алифатического или ар6ма:тичёск6го спирта. Простые иминоэфиры и амидины используют обычно в виде их солей с минеральными кислотами, например в виде хлоргидрата. Т Рёакцйю проводят при температуре кипения реакционной смеси. - , Реакцию можно проводить в среде органического растворителя, например метанола, этанола, хлороформа, тетрагидрофурана, бензола, толуола или смеси этих растворителей. Целевые продукты общей формулы 1 за исключением тех веществ, которые в положении 1 молекулы несут 5- или б-членное, насыщенное или ненасыщен ное, содержащее атом серы кольцо, могут быть приведены в их физиологи чески переносимые кислотноаддитивны соли. Годящимися для образования со лей кислотами являются, например, галоидводородные кислоты, серная, фосфорная, азотная, циклогексилсуль фаминовая, лимонная, винная, аскорбиновая, маЛеиновая, муравьиная, са циловая, метансульфоновая или толуо сульфоновая кислоты и т.п. Исходные соединения общих формул II и III являются известными соедин ниями. Прим ер 1. 8-бром-б-О-хлорфе нил-1-метил-4Н-симм-триазоло-(3,4с) -тиено-(2, Зе)-1, 4-диазепин- 5,2 г 7-бром-5-(о-хлорфенил)-2-гидразино-ЗН-(2,3е)-тиено-1,4-диазепин суспендируют в 50 Мл т{)иэтил вого эфира ортоуксусной кислоты и нагревают до 80-85с. По истечении примерно 30 мин при этой температуре образуется сначала прозрачный раствор,(из которого затем выделяют ся бесцветные кристаллы.Реакционную смесь охлаждают, кристаллы отсасыв ют и промывают простым эфиром. Выход целевого продукта 5 г, т. пл. 211-213с (39%). Элементный анализ: Вычислено,%; С 45,71; Н 2,54; N14,24. Найдено,%: С 45,95; Н 2,57; N14,30. Исходное соединение получают следующим образом. 11,5 г 7-бром-5-о-хлорфенил-ЗН-(2, Зе)-тиено-1,4-диаэепин-2-она вместе с 100 мл абсолютного пиридина и 6,5 г пентасульфида фосфора, размешивая, наг эевают до 55-60°С в течение 4 ч, охлаждают и сливают на 100 мл очень холодного насыщенного раствора хлористого натрия. Осадок отсасывают и промывают водой,затем растворяют 100 мл хлористого метилена, раствор сушат, упаривают и остаток смешивают с небольшим количеством хлористого метилена. После отсасывания получают 6 г 7-бром-5-(о-хлорфенил)-ЗН-(2,Зе)-тиено-1, 4-диазепин-2-тиона в виде коричневых кристаллов с т.пл. 214с (разложение), которые затем суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана и размешивают с 1,2 г гидрата гидразина при комнатной температуре в течение 20мин. После сгущения примерно до 10 мл добавляют 20 мл простого эфира и отсасывают кристаллы. Выход 5,2 г 7-бром-5-(о-хлорфенил)-2-гидразино-ЗН-(2, Зе)-тиено-1,4-диазепина формулы , т. пл. 300°С (разложение), П р и м е р 2. 8-Хлор-б-(о-хлорфенил) -2-(тетрагидрофуранил-(2) -4Н-симм -триазоло Гз,4-с -тиено- 2,,4-диазепин 3,25 г (0,01 моль) 7-хлор-5-(о-хлорфенил)-2-гидразино-ЗН-(2,Зе)-тиено-1,4-диазепина, полученного взаимодействием соответствующего тиенодиазепинтиона с гидразином (т.пл. 236 С, разложение) суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана и смешивают с 1,0 мл хлорида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты. Кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, выпаривают растворитель и затем перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,3 г безцветных кристаллов с т. пл. 191®С, что соответствует 32% теории. ;, .. I Элементный анализ: Вычислено,%: С 53,29; Н 3,46; N 13,84. Найдено,%: С 53,39; Н 3,74; N13,74. В таблице приведены соединения общей формулы 1, которые получают из соответствующих исходных соединений при 0-3ОО с в присутствии или в отсутствии растворителя и кислого или основного катализатора.

. 1Продогженнв таблицы Формула изобретения 1. Способ получения производных 1,4-диазепина общей формулы 1 где атом водорода, хлора или брома или -алкильная группа; TRj- атом водорода, фтора, хл ра или брома; R - С, алкоксигруппа, метилмеркаптогруппа, циклоалкилгруппа с 3б атомами углерода, циклогексенилгруппа, 5- или 6-членное, содержаще атом кислорода, серы или азота, нас щенное или ненасыщенное кольцо, при чем азотсодержащее кольцо у атома азота может быть замещено метильной группой, и если R означает атом брома, также атом водорода или -алкильная группа или оксиэтилгруппа, отличающийс я тем,что соединение формулы II где Т1 и «2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HI Rj-A где Rj имеет указанные значения, „ А - карбоксильная группа или радикал ортоэфира, иминоэфира, амидина, амида, тиоамида, сложного эфирй, радикал - СОНаб , где НаЕ - галоид, или СОООС- Рз , где Я имеет указанные для R значения илиозначает радикал нитрила, при температуре кипения реакционной смеси, 2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде органического растворителя. Приоритет по признакам 02.03.74 при Ryi атом хлора или брома, R - атом фтора, хлора или брома, Т.- водород или -алкиль - - fi j/lf-.tf-.-.fr- J. - ,:-. ...-«.il(} ;;; -, ,-.. f- - « .,.,. 11 648 ная группа или оксиэтилгруппа; Авсе указанные в п. I формулы изобре.тения значения; 20.07.74 при R - водород или .-алкильная группа, -. алкоксигруппа или метнлмеркапто- или С--Cg -циклоалкилгруппа; 24.09.74 - при Rj- 5- или б-членрое, содержащее кислород, ненасыщен ное или .насыщенное колйцо; - 104 12 21.12.74 при l водород, Rj- содержащее азот или серу, .5- или б-членное, ненасыщенное или насыщенное коль цо, причем содержащее азот кольцо может быть замещено у атома азотаметильной группой. 5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Патент Великобритании №1345657, кл. С 2 С, 30.01.74.