1
Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе аминоалканкарбоновых кислот, которые обладают фармакологической активностью.
Известен способ получения соединений общей формулы
СНу-С-СООН I
где RI, R2 и Кз - водород или ацилгруппа, которые обладают фармакологической активностью.
Однако в литературе отсутствуют сведения о получении р-амино-р-фенилпропионовой кислоты общей формулы I
Ш, R,
Рде j, - ОКСИ-, низщая алкокси- или аминогруппа.
R2, Rs и R4 - каждый водород или низщий алкил,
RS - амино-, нитро-, низщая алкил-, трифторметилгруппа или галоген,
п - 0,1 или 2,
Ra - низщие алкокси- или алкенилоксигруппы или два остатка Re вместе - метилендиоксид,
т - 1,2 или 3,
за исключением /)/--р-амино-р-(2-,-(3-или-(4метоксифенил)-пропионовой кислоты,
/)1-р-амино-р - (3,4 - метилендиоксифенил)пропионовой кислоты,
/)/,-р-амино-р - (3,4 - диметоксифенил)-пропионовой кислоты,
5
DL-p-aMHHO - р - (З-фтор-4-метоксифенил)пропионовой кислоты,
1)/,-р-амино-р-(2-хлор -3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты,
0
/)А-р-амино-р - (3,4-дифтор - 4 - метоксифенил)-пропионовой кислоты,
DL-a-метЕЛ, Z)L-a-этил и DL-a-бензил-рамино-р - (3,4 - метилендиоксифенил)-пропионовой кислоты и этилового эфира,
5
Д/.-р-амино-:р - (3-метоксифенил)-пропионовой кислоты, а также Z)L-coeдинeний общей формулы
МН., I iho-CTCH -CO-R,
R
40
где Pho-4-метокси- или 4-этоксифенилгруппа,
Ri имеет указанные значеиия,
- метил-, этил-, пропил-, изопропил-, к-бутил-, изобутил-, циклопропил-, циклопентил- или циклогексилгруппа,
которые обладают ценными свойствами.
Предлагается способ получения р-амино- фенилпропионовой кислоты общей формулы I или ее солей, заключающийся в том, что в соединении общей формулы
R, R;
C-C-CO-R,
где RI, R2, Rs, Rs, Re, тип имеют указанные значения,
Rg означает R4, R - переводимый в аминогруппу остаток или R и Rs вместе означают переводимый в аминогруппу остаток,
или в его таутомере переводят указанный остаток в аминогруппу известным способом.
Переводимыми в аминогруппу остатками могут быть, например, гидроксиламиногрунпы, остатки, которые связаны с группой Ri и образуют кольца изоксазолиц-5-она и изоксазолидин-5-она, гидроксиимино- и иминогруппы или ацилированные аминогруппы.
Перевод указанных остатков в ам.иногруппу осуществляется обычными методами, например восстановлением, сольволизом, гидролизом, аммонолизом или гидразинолизом, в обычных для этих реакций условиях.
Целевые продукты выделяют известными приемами в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.
В полученные соединения можно также вводить заместители, можно модифицировать или отщеплять их известными методами.
Пример 1. К раствору 2,6 г натрия в 70 мл абсолютного этанола прибавляют 7,4 г хлоргидрата гидроксиламина в 7 мл воды. Отделяют выделившуюся поваренную соль и при перемещивании нагревают фильтрат в течение 7 ч с 8,55 г 2,4-диметоксикоричной кислоты с обратным холодильником. После охлаждения декантируют этанол. Смешивают оставшиеся кристаллы с водой и фильтруют их на нутче. Получают так р-амино-р-(2,4-диметоксифенил)-пропионовую кислоту с т. пл. 226-227°С (разложение).
2,1 г этой аминокислоты растворяют в 9,4 мл 1 н. соляной кислоты. Фильтруют раствор и выпаривают фильтрат в вакууме. Перекристаллизовывают остаток из смеси этанола и эфира.
Получают так хлоргидрат р-амино-|3-(2,4диметоксифенил)-пропионовой кислоты с т.пл, 189-190°С (разложение).
Пример 2. 30 г |3-амино-р-(3,4-диметокснфенил)-пропионовой кислоты нагревают 60 мин с 500 мл 11 н. соляной кислоты в .метаноле с обратным холодильииком. Обрабатывают реакционный раствор активным угле.м, фильтруют и выпаривают фильтрат. Перекристаллизовывают остаток из смеси метанола и эфира. Получают хлоргидрат метилового эфира-р-амино-р - (3,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты с т. пл. 183-185°С (разложение) .
Пример 3. 2 г метилового эфира р-аминоР- (2,4-диметоксифенил) -пропиоповой кислоты нагревают 12 ч с 50 мл насыщенного раствора ам.миака в метаноле в закрытом сосуде до 50°С. Выпаривают реакционный раствор в вакууме. Прибавляют метиленхлорид к остатку, отфильтровывают иерастворенную часть и сильно концентрируют фильтрат. После прибавления простого эфира кристаллизуется амид р-амино-р-(3,4-диметоксифенил)-пропионовой кнслоты с т. пл. 97-98°С.
Пример 4. 21 г хлоргидрата гидроксиламина растворяют в 20 мл воды. К этому
раствору прибавляют горячий раствор 6,8 г натрия в 200 мл этанола. Охлаждают образовавшуюся суспепзию и фильтруют ее. В течение 20 ч нагревают фильтрат с 20 г р-метил3,4,5-триметоксикоричной кислоты с обратным
холодильником. Затем выпаривают реакционную смесь досуха. Растворяют остаток в воде и экстрагируют раствор с помощью метиленхлорида. Вынаривают водную фазу. К остатку прибавляют 5н. соляную кислоту, носле чего
выпадает хлоргидрат р-амино-р-метил-р(3,4,5триметоксифенил)-пропиоповой кислоты : т. пл. 226-228°С (разложение).
Перекристаллизацией хлоргидрата из 5н. соляной кислоты повышается точка плавления
до237-238°С (разложение).
Пример 5. 36 г хлоргидрата гидроксиламина растворяют в 30 мл воды. К этому раствору прибавляют горячий раствор 11,7 г натрия в 300 мл этанола. Охлаждают образовавшуюся суспензию и фильтруют ее. В течение 30 ч нагревают фильтрат с 32 г р-метил-3,4диметоксикоричной кислоты с обратным холодильником. Затем выпаривают реакционную смесь досуха. Суснендируют остаток в метаноле и при пропускании разогревают суспензию 3 ч с обратным холодильником. Выпаривают реакционную смесь досуха. Растворяют остаток в воде и экстрагируют раствор простым эфиром. Прибавлением 2н. едкого натра
доводят водную фазу до щелочной реакции и экстрагируют ее простым эфиром. Сущат органическую фазу и выпаривают ее. Растворяют осадок в 150 мл 1 н. соляной кислоты и нагревают раствор 3 ч с обратным холодильНИКОМ. Затем экстрагируют реакционную
