Способ получения тиоэфиров Советский патент 1976 года по МПК C07C149/32 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОЭФИЮВ W - метил, этил, прокил или фенил обладающих биологической активноетью 0 могут быть использованы в медицине в качестве фар мацевтических препаратов. Известен способ получения сульфоксида пе нициллина, заключающийся в том, что соединени общей формулы Х хСНз сн с CONH-CHtN - СН-СООСН2 где R - низший алкил, фенил - (ьшзишй) алкил, фенокси - (низший) - алкил, фе1шл, обрабатывают вод1й1 м раствором йодата натрия с последующим восстановле1шем образующегося при этом соеда1не1шя одним из известных способов. Предлагается способ получения тиоэфиров формулы J, заключающийся в том, что сульфоксид пенициллина общей формулы A-CK- CH C J. I I i , , П - N CH-R где А и R имеют указанные значения, подвергают взаимодейстаию с трифенилфосфином или триалкилфосфитом в присутствии уксусного, пропионового, масляного или бензойного а1и-идрищ при 40-125° С. К числу подходящих триалкилфосфитов относятся такие соединения, в которых алкильная группа содержит 1 -4 углеродных атома. Реакщ1ю следзет проводить в среде инертного растворители, такого как бензол, толуол, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля и другие. При ссуществЛенин предлагаемого способа предусматривается в исходных пег-шциллинах ОКСИ-, меркапто- и aMUHorpjTin известными способами. Так, окси- и меркаптогруппу защищак т путем превращения их в легко расщепляемый эфир или тиоэфир, например в , ацетат или трифторацетат. Аминогруппы защищают замещением легко удаляемыми гр тшами, такиш как трифеннлметильными, триметилсилильными, и за счет образования енамина из метилацетоацетата. Пример 1. Раствор 5,0 г 2,2,2 - трихлорэтилового эфира пенициллина У - сульфоксида, 1Д мл уксусного аигидри.ш и 5 мл триметилфосфкта в 100 MJ толуола нагревают в течение 14 час при 95-96 Затем реакционную смесь ко1щентрируют в вакууме полутвердый остаток растворяют в изопропиловом спирте. Полученный белый твердый (2,1 г) п рекристаллизовывают из 25 мл изопропилового спир та ;иш полу1 ения 1,75 г побочного продукта - тпазолина, плавящегося при 138-140°С. После удаления вакууме изопропшювого сгшрта и концентрил ования осадка по.11учено 2,75 полутвердого светложелтого продукта- Этот материал растворяю в четыреххлористом углероде к вновь подвергают концентрированию в вакууме. Эту процедуру повторяют дважды для полного удаления изопропилового спирта. После исчерпьшающего удаления четыреххлористого углерода в вакууме остается 2,5 г тиоацетата (R - феноксиметил, R - трихлорзтоксикарбонил, W - метил) При повышении молярного ссотноще шя между з сусным анпедридом и эфиром сульфоксида пенициллина до 10:1 количество тиоэфира возрастает. Пример 2. Опыт, описанный в примере 1, повторен с использова1щем трихлорэтилового зфира г. - трИ1щтробензилового эфира. Продукт, получешшй после реакпди, представляет собой. соответствующий тиоацетат, в котором R - феноксимегал; R - п - нитробензилоксикарбо1шл; -Wметил. П р и м е р 3. Раствор 5 г трихлорэтилового эфира пенициллина - у - сульфоксида 2,5 мл триметилфосфита и 2 мл уксусного ангидрида в 50 мл диоксана нагревают при температуре с обратным холоди.чьником в течение 7 час. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и тщательно промьтают водой. Этилацетатный раствор сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме для получения светло-желтой пены. При обработке этой пены метанолом получают 1,8 г кристаллов, представляющих собой тиазолин. Маточный раствор-концентрируют в вакууме и светло-желтую пену, которая по данным спектров ЯМ представляет собой тот же тиоацетат, который получен в примере 1 и слегка загрязнен тиазолином. П р и м е р 4. Опыт, описанньш в примере 3, повторяют за исключением того, что применяют 3,5 мл триметилфосфита и 5 мл уксусного ангидрида. Продз.ктами реакции являются 857 мг тиазолина и 3,9 г тиоацетата. Формула изобретения Способ пол чеголя тиозфиров общей формулы A-CH-CH-S-C-W 0 С -t4-CH-C CH, ас R C-MH-3 с причем R - алкильная группа Ci-Cg, щ{клоалкильная группа Сз -Сд, алкешльная Ca-Cg, которая может быть замещена окси-.

меркапто-, алкоксигрунпой С| - С, алкилтиогруппой С - Сэ или цланогрунпой; атом водорода,

карблоксигрутша, группы формулы

/сн2)п,х-(сн2)п-;

где Q -. водород, ОКСИ-, меркаптогруппа, атом хлора, брома, алкильная группа Cj-Сз , алкоксильная группа Cl - Сз, алкилтиогруппа С - Сз,

НИ1ЧЮ- или иианогруппа;

X кислород, сера или связь между двумя атомами у1-Л1.рода;

Y - ОКСИ-, моркапто- или аминогруппа;

целое число от О до 2; число от 1 до 2; - группы формулы - CHgOZ j

ОО

IIII

CHa-O-C-Z ,

или

-C-0-R,

где R - алкильная группа Ci С4; iptTалкилышя группа С4 Сь,трет- алкеиильная группа Cj - Cg, бензил, бенз ,ная, метоксибензильпая, нитробензильная, фталимидомегильная, сукцинимидометильная, (lJeнильнaя или трихлорэтильная rjiyujia;

Z - водород, алкил Cj - Cg, циклоалкил Сс - Cg, алкенилькая группа Cj- Cg, которая может быть замещена окси-, меркапто-, алкоксигруппой С, - Сз, алкилтногруппой С, - Сз или цианогруппой; фенил - или фенил-СС, - Сз ) алкильная группа, которая может быть замещеш окси- или меркаптогруппой, хлором, бромом, алкильной группой Ci - Сз, алкоксильной группой Cj-Сз, алкилтиогруппой Ci-Сз, нитро-или цианогруппой;

W - метил, этил, пропил или фенил, отличающийся тем, что сульфоксид пенициллина формулы

и Л

А-СН-СН С I II CHj

о с - N CH-R

где А и R имеют указашше значения, подвергают взаимодействию с уксусным, пропионовым, масляным или бензойным ангидридом в присутствии трифенилфосфина или триалкилфосфита, в котором алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, при 40-125° С с последующим выделеьшем целевого продукта известным способом.

2. Способ поп. 1, отличающийся teM,4TO трифе1гилфосфин или триалкилфосфит применяют в количестве не менее одного моля.