СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОКСИМОВ Советский патент 1972 года по МПК C07C251/38 C07C259/16 

Изо|брете,ние относится к области получе Н.ИЯ новых амидок1СИмо1В, которые мо;гут быть ислользоваиы в медицинской (промышленности.

Известен способ получения амидоксимов фор:.мулы

,N-OH

R-C

NH,

где R- остаток иириДИла-4, 2-метил Ииридила-4, 2-л-толИлоксазолила-4, 2-фенилоксазолила-4, 2-|банзило1Ксазолила-4, 5-феиило«сазолила-2, 5-метилизо,К1сазолнла-3, тиазолила-2 (4,5).

Способ СОСТОИТ в тоМ, что соответствующий нитрил под|варгают взаи-модействию с гидроксиламином iB водно-опиртовой среде с последующим выделеиием целевого тродукта известным приемом. Соединения, полученные известным способом, обладают HHSKOII биологической активностью.

С целью получения соедннений с увелнчоииой биолотичеокой актив постью предлагается способ получения ;новых амидокс 1мов общей формулы

.где R - произвольно замещенные остаткн индолила, бензнмидазолкла, .бензтриазолнла, бензтиазолила, индазолнла, бензизотназо.-шла, нирнмндонмндазол.нла, нзо.хннолннила, изокарбостирила, хиноксалинила, х1И1азоли.мнла, бе1:зтрназннила или ,их ироизводные, у которых кольцо, содержащее гетероатом, явля:чся гидрнрованнылт или которые могут содержать карбонильные или тиокарбонилытые rpyirTHbi;

Z - незамен :ен1 ый или замещенный фе.ниль.чым ра.ликалом : 1етнлеи;

,

нлн их coneii.

Способ состоит в том, что соединанне о6нчей формулы:

R-Z-(CM2),,-X,

I до R, Z, /) имеют указанные значения, X - н.чтрильиая труниа или Т1шамидная формулы - C.SNIK., или нм.ииоэфнрная грунна формулы - С(N11)О алкил, или гртна хлорида |-ндрокслм01,ой кислоты -С ( NOII) С1, подвергают взаимодействию с сое,1,11нснпем обнюй формулы

liaN-W,

с 1по,следующим выделением целевого продукта или переводом его в соль известными приемами. При желаиии шолучеиную в процессе реакции соль амидолсима переводят в его основание.

Процесс можно осуществлять в среде вод,ного или безводного органического растворителя, .например алифатического спирта, эфира, углеводорода.

При проведении процесса те тература не играет существенной роли. Однако Предлочтительно проведение реакции при по вышенн-ой температуре, например .при температуре действия Обратного холодильника. Можно также проводить процесс при температуре окружающей среды, но при этоМ требуется более длительное время.

Пример I. 50 г 3-индолилацетонитрила растворяют в 300 мл зтан.ола, после чего добавляют раствор оспования гидроксиламина (выделенного в свободном виде из смеси 44,5 г солянокислого гидрокеиламина с 53,7 г кислого углекислого натрия, растворенного в 150 мл .воаы). Реакционную смесь 1кнпятят на бане с горячей водой в течение 17 час, после чего выливают в 400 мл воды. Выделившийся в виде осадка сырой (кристаллический продукт фильтруют посредстйом отсасывания и .перекристаллизовывают из 50%-ного (но объему) этапола. Получают 51,0 г 3-индолилацетамидокснма, т. пл. 146-148°С.

Найдено: С 22,20%.

|Вычислеио: С 22,21%.

Мол. вес 189,21;

CioHnNsO.

Пример 2. 193,6 г 2-циа1НО|метилбеизи.м 1Дазола растворяют в 667 мл 96%-iHoro этанола, ;носле чего добавляют раствор основания гидроксиламИНа (основание выделяют в свободном виде из 171,5 г .кислого углекислого .иатрия в среде 667 мл воды). Реакционную смесь .нагревают при действии обратио1го холодильника 15 час. После охлаждения выделившийся 1В виде осадка кристаллический .продукт о.тфильтровывают и высуш.ивают. В итоге получа.ют 203,0 г 2-бензимидазолилацетамидоксима, т. пл. 206-207°С. Продукт может бы.ть перекристаллизован из 96%-.но.го этанола.

Найдено, %: С 56,68; Н 5,44.

(Вычислено, %: С 56,83; Н 5,30.

Мол. вес 190,20;

CaHioN-iO.

Пример 3. 51,0 г 5-хлор|бензоксаз.олин-2 и 150 мл акрилОНитрила кипятят в :присутств.ии 1,0 г фталвмида калия в течение 6 час. После охлаждения выделившиеся IB виде осадка кристаллы отфильтровывают. После перекристаллизации сырого продукта .из горЯчего 96%-1НО ГО этанола получают 55,0 г 3-(2-циа1НОэтил)-5-хлорбе,нзоК Сазолона-2, т. пл. 182- 184°С.

Найдено: N 11,07%. Вычислено: N 10,95%. Мол. вес 222,62;

СюНуСШгОа.

22,27 г 3-(2-цианоэтил)-5-хлорбе,нзаксалона-2 растворяют в 100 мл этанола, .после чего добавляют водный-раствор основа.ния гидроксиламина (выделенного в свободном ви.де из 13,9 г солянокислого гидроксиламина в соответствии с Методикой, описанной в предыдущих примерах). Реакционную смесь на.гревают .при действии обратного холодильника 17 час, после чего упаривают смесь досуха н к полученному остатку добавляют 150 мл воды. Сырой кристаллический .продукт отфильтровывают с применением отсасывания и перекристаллизовывают из 1горячей воды. В ито.ге получают 14,65 г 3-(5-хлорбензоксалон-2ил-3)-1пропиоииламидоксима, т. пл. 151-155°С (с разложением). Найдено: N 16,02%. Вычислено: N 16,43%. Мол. вес 255,66;

CioHioClNaOs.

Пример 4. 23,8 г бензтризола растворяют в 100 мл .диоксана, после чего добавляют 1 мл катализатора, имеиуе.мого «Тр -1то«-Б, и добавляют по капля:м 16,4 мл нитрила акриловой кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 65°Ci в течение 2 час, после чего добавляют 0,1 мл 40%-ного раствора гидрата окиси и атрия и про.должают нагревание при температуре 80°С дополнительно .в течение 4 час. Растворитель выпаривают в вакууме и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси бензола с бензином.

В итоге получают 20,0 г 1-(2-цианоэтил)беизтриазола, т. ил. 82-84°С.

Вычислено, %: С 62,77; Н 4,67; N 32,54.

Найдено, %: С 62,66; Н 4,62; N 32,82.

Мол. вес 172,19;

C9H8N4.

Смесь 8,6 г -(2-диа1НОЭтил)-бензтриазола, 60 мл 96%-иого этанола, 60 мл воды, 7,0 г солянокислого гидроксила1МИ 1а и 4,8 г углекисЛО:ГО натрия нагревают при действии обратного холодильника 12 час. Реакционную Смесь выпаривают в вакууме, после чего к полученному остатку добавляют 100 мл воды. Отделяют маслообразное вещество, которое вскоре становится кристаллическим. Сырой продукт отфильтровывают н перекристалл.изовывают из 96%-ного этанола. В итоге получают 7,2 г 3-(бензтриазолил-1)-проп Иониламидоксима, т. пл. 165°С. . .Вычислено, %: С 52,67; Н 5,40; N 34,13.

Найдено, %. С 53,06; Н 5,66; N 34,48. Мол. вес 205,22;

CgHnNsO.

этанола, после чего к горячему раствору добавляют раствор основания гидроксиламина (выделенного в свободном виде после взаимодействял 14,17 г солянокислого гидроюсиламина с 17,23 г кислого углекислого «атрияв среде 40 мл воды). Реакционную смесь нагревают лри действии обратного холодильника 8 час, после чего растворитель вы1пар.ивают в вакууме и к полученному -остатку , добавляют 200 мл воды. Сырой кристаллический продукт отфильтровывают и иерекристаллизовываю.т из горячей воды. В итоге получают 21,70 г 3-(теофиллин-7-ил)-1прО|Пинила,мидоксима, т. 1ПЛ. 213-214°С.

Вычислено, %: С 45,11; Н 5,30; N 31,56.

Найдено, %: С 45,32; Н 5,50; N 31,30.

Мол. вес 266,26;

СюЫнМбОз.

Пр,и:мер 6. 11,5 г 1-циа1Нометил-6,7-диметак|си-3,4-дегидроизохиноли1на растворяют в 280 мл горячего 96%-ного этанола, после чего к теплому еще раствору добавляют раствор основания гидроксиламина (выделенного в свободном виде из 6,95 г солянокислого гидрОйсиламина, взаимодействовавшего с 10,18 г кислого углекислого натрия в среде 20 мл воды).

Реакцяонную смесь нагревают при действии обратного холодильника на водяной бане в течение 22 час, после чего упаривают смесь досуха В вакууме. Остаток суспендируют в 50 мл воды, после чего кристаллическое вещество отфильтровывают и высушивают. Сырой продукт перекристаллизовывают из 30i%ного (по объему) этанола. В итоге получают 9,4 г (6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолинил-1)-а1цетамидо.ксим моногидрата, т. пл. 134-136°С.

Вычислено, %: С 55,50; Н 6,81; N 14,94.

Найдено, %: С 55,97; Н 6,91; N 15,42.

Мол. вес 281,31;

Cl3Hl5N304.

Пример 7. 3,6 г 1-:цианометил-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолина растворяют в 60 мл горячего 96%-,ного этанола, после чего добавляют раствор основания гидроксилами,на (выделенного в свободном виде после взаИ|Модействия 1,95 г солянокислого гидроксиламина с 2,36 г кислого углекислого натрия в среде 10 мл воды). Реакционную смесь на;гревают при действии обратного холодильника 22 час, после чего выпаривают icMeicb досуха. Остаток суспендируют в 30 мл воды. Кристаллическое вещество отфильтровывают и высушивают. Сырой продукт перекристаллизовьивают из 60%-ного (по объему) этанола. В итоге получают 3,10 г (6,7-диэтокси-3,4ди1гидр01изохино1линил - 1) - ацетамидоксвма, т. пл. 170-172°С.

Найдено: N 14,67%.

Пример 8. 12,9 г М-(2-цианоэтил)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизо:карбостирила растворяют в 75 мл горячего этанола, после чего добавляют 20 мл водного раствора основания гидр ОКОЙ л амин а (выделенного в свободном виде после взаимодействия 6,95 г солянокислого (Гидроксиламина с бикарбонатом натрия,, как показано в предыдущих примерах).

Реакционную смесь нагревают (в течение 22 час при действии обратного холодильника, после чего оставляют ее стоять в холодильнике. Вещестгво, выделившееся в виде кристаллического осадка, отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола. В итоге получают 5,7 г 3-(6,7-димето.кси-3,4-дигидроизокарбостирил - 2-ил) - пропиониламидоксима, т. юл. 188°С.

Вычислено, %: С 57,98; Н 6,59; N 14,48. «айдеио, %: С 57,60; Н 6,85; N 14,58.

Мол. вес 288,27;

СмН,7Мз04.

Пример 9. 29,23 г 2-оксихинолина смешивают с 0,6 г фталимидкалия, после чего добавляют 130 мл акрилонитрила и реакционную смесь кипятят 7 час. Таквм путем получают 37,0 г 1-(1Н)-(2-:цианоэтил)-хиноксалинона-2. После перекристаллизации из бутанола продукт плавится при 207-208°С.

Найдено: N 21,07%.

Вычислено: N 21,09%.

Мол. вес 199,20;

СцН NaO.

35

iK суспензии 30,60 г 1-(Ш)-(2-цианоэтил)хиноксалинона-2 в 150 мл 96%-ного этанола до бавляют раствор основания гидроксиламина, выделенного в свободном виде из 21,4 г солянокислого гидроксиламина, взаимодействовавшего с 25,8 г кислого углекислого натрия в среде 50 мл воды, и реакционную смесь кипятят в течение 16 час.

В начале нагревания образуется прозрачный раствор. После о.клаждения выделяется

в виде осадка 30,0 г 3-1-(1Н)-хиноксалинон2-ил)-пропиониламидоксима, т. пл. 180-

182°С.

Найдено: N 24,06%. Вычислено: N 24,13%. Мол. вес 232,24;

СпНиЫ Ог.

:При,мер 10. 24 г 2-метил-ЗН-хиназолона4 приводят во взаимодействие с 100 мл акрилонитрила в присутствии 0,4 г фталимида калия, как описано в предыдущих примерах. В итоге получают 25,98 г 2-метил-3-(ЗН)-(2цианоэтил)-хиназолона-4, т. пл. 152-153°С. Продукт может быть перекристаллизован из 96%-ного этанола. Найдено: N 19,97%. Вычислено: N 19,71%. Мол. вес 213,23; CiaHuNsO.

23,24 г 2-метил-3-(ЗН)-(2-циа:Ноэтил)-хиназоло1на-4 и раствор основания гидроксилами,на гидроксиламина (выделенного в свободно:м виде после взаимодействия 15,3QS солянокислого гидроксиламина с 18,48 г .кислого углекислого.натрия в среде .25.лл. воды), кипятят 1В среда 70лгл. 96%-ногл 3T.a«OvTa i5 ЧйС:

Реакция характеризуется. -.быстры-.м абразо-ванием осадка. В итоге получают 26,70 г 3,2-метил-ЗН-хиназолон-4-ил-(3) - пропиоииламидоксима, т. пл. 227-228°С. Продукт может кристаллизоваться из большого количества диметилформамида. Продукт превосходно растворяется в водном растворе мине-, ральной кислоты. .

Найдено: N 22,40%...

Вычислено: N 22,76%.

Мол. вес 246,26;

Ci2Hi4N4O2.

Пример 11. 108,6 3 этилового эфира-З-феноил-З-цианопирорацемической кислоты и 55,0 г о-|фе(иилендиамина ки пятят в 300 мл ледяной уксусной кислоты в течение 10 мин. ТакиМ образом получают 108,0 г.2-0:кеи-3-адиано бензилхиноксали«а. После лерекристаллизации из .бутанола продукт опекается при 216°С и /плавится при 226°С.

В.ычисле«о, %: С 73,55; Н 4,25; N 16,08.

Найдено, %: С 73,48; Н 4,61; N 1.6,01.

Мол.,вес 261,27;

CieHiiNaO.

:2,75 г р-окси-З-а-цианобензилхиноксалина смешивают с раствором основания гидро.ксила.мииа (выделеадиого в свОбо.диоМ виде лосле взаимодерштвия 1,39 г соля.нокислого .гидр.оксиламияа с 1,70 г кислого углекислого натрия в 10 мл ВОДЫ в кач1естве среды) в .25 мл 96%-ного этанола лри кипячении. Реакционную смесь, кипятят 14 час при действии обратного холодильника. В течение всего перио.да шроведеняя реакции в составе реакционной смеси-имеется оса.док. В итоге получают 2,20 г З-окси-2-хиноксалинилфенилацетамидоксима, .который нлавится лри {После -перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой).

Вычислено, %: С 65,29; Н 4,79; N 19,04. Найдено, %: С 65,20; Н 5,20; N 19,15. М,ол. вес 294,30;.:

ClcHl4N402.

-- : .п .р е т - и 3 Об ре т-е н и-я

1. Способ .получения амидоксимов общ.ей. формулы

N-OH

//

R-Z-(CH,)«-C

NH,

где. R -произвольно .замещенные остатки индолила, бензимидазолила, бензоксазолина, бензтриазолила, бензтиазолила, индазодила, бензизотиазолила, тгир.имидоимидазолила, изохинолинила, изокарбостирила, хиноксалинила, -хиназолинила, бензтриазинила или их производные,: у которых кольцо, содержащее гетероатоМ, является гидрированным или кот.о.рые могут содержать карбонильные или

тиокарбонильные грунты;. . :

Z-незамещенный или замещенный фе-: нильным радикалом метилен; :

п.0-i2, :

или их солей, отличающийся тем, что соединение о;бщей формулы

.,R-Z-(СНа)™-X, .- . : .

|где R, Z, п, имеют указанные значения, X -(Груипы нитрильная -ИЛи тиоамид|на;я формулы -CSNHa, ил.и иминоэфирная формул.ы (NH)O алкиЛ, или группа хлорида гидроксаМОвой ,кис.лоты формулы -C( NOH)C1, гподвергают взаимодействию с соединением общей..формулы

HaN-W

-где W - оксигруипа или, в случае :з1начения X, выражаемого группой хлорида гидроксамовой .кислоты, W является водородом,

с .последующи.м выделеиием целевого продукта или переводоцМ его в соль известными приемами. : :

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ве,дут в среде водного или безводного органического растворителя.