(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты.
Предлагается способ получения соединений общей формулы I, заключающийся в том, -что в соединениях формулы
CH-R (П)
где R, RI и Кг имеют указанные значения,
А
Xi - соответствующая остатку AN - группа, имеющая в - или у положенин отщепляемую группу,
отщепляют группу известным способом и полученный продукт выделяют обычным способом в виде свободного соединения или соответствующего функционального производного, в виде рецемата или оптически активного изомера.
Отщепляемые группы нредставляют собой, наиример, свободные или реакционноспособные простые эфирные или сложноэфирпые оксигруппы, например низщие алкоксильные группы, т. е. этоксильные или трет-бутоксильные групны, или оксильные группы, этерифицированные такими сильными кислотами, как минеральные или сильные органические сульфокислоты.
Эти группы могут отщепляться одновременно с отщеплением водорода в присутствии сильных кислот, предпочтительно при повыщенных температурах.
Реакционноспособные сложноэфирные оксигруппы отщепляются в щелочной среде, например в присутствии таких веществ основного типа, как неорганические основания, например гидроокиси металлов, в частности, гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокиси натрия или калия), или соответствующие карбонаты, например карбонаты натрия и калия, или как органические основания, т. е. амины, наиример пиридин.
Простые меркаптотиокарбонилоксильные группы отщепляются пиролитически в присутствии такого высококипящего растворителя, как диметиловый эфир ди- или триэтиленгликоля, причем в желаемых случаях при пониженном давлении (реакция Чугаева).
Другими, способными отщепляться группами в алкиленамино - остатках Х2 являются, например, реакционноснособные сложные или простые эфирные меркаптогруппы, которые могут отщепляться в результате дегидросульфирования в присутствии окиси тяжелых металлов (например, окиси ртути или окиси свинца) аммонийные группы, в частности триметиламмонийная группа, а также такие
дизамещенные аминоксидные групны, как низшие диалкиламиноксидные группы, например диэтиламиноксидная группа. Эти группы расщепляются обычно пиролитически, например, 5 в результате нагревания в отсутствии растворителя, например, при пониженном давлении или в присутствии высококииящего растворителя, например диметилового эфира ди- или триэтиленгликоля, преимущественно при пониженном давлении, причем этот процесс одновременно сопровождается отщеплением водорода.
Среди групп, способных к отщеплению пригодными, являются, например, сульфонильные
5 группы, такие замещенные гидразоновые группы, как пизщие N-алкил или, в особениости, N-арилсульфонилгидразоновые группы, например N-фенилсульфонил-, М-4-метилфенилсульфонил- или Ы-4-бромфенилсульфонилгид0 разоновые группы.
Подобные группы отщепляются пиролитически, преимущественно в отсутствии разбавляющего средства или высококипящего растворителя, нричем в некоторых случаях при
5 пониженном давлении.
Кроме того, замещенные сульфонильные и тройные сульфонийные группы, в частности низшие алкилсульфонильные группы, например метилсульфонильная группа, илн низшие
0 диалкплсульфонийные группы, например диметилсульфонийная группа, могут отщепляться пиролитически от алкиленаминоостатков Х2 одновременно с отщеплением водорода. Пример 1. 3 г литиевой соли 4-толилсуль5 фонилгидразона, этилового эфира 4-(4-оксопиперидино) -фенилуксусной кислоты медленно нагревают сначала при 30-40° (0,3 мм рт. ст. с целью получения совершенно сухого вещества, а затем в течение 45 мин при 80-
0 135°) 0,3 мм рт. ст. Остаток растворяют в минимальном количестве этилового спирта, раствор пропускают через колонку, наполненную силикагелем, и элюируют бензолом. Элюат упаривают, в результате чего получают этиловый эфир 4-(1,2,6-тетрагидропиридил)-фенилуксусной кислоты, соответствуюнхий формуле
О
который в спектре ИК-поглощения дает характеристические полосы около 5,86 и 6,08 мкм.
Из этилового эфира 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил)-фенилуксусной кислоты в результате гидролиза получили 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил)-уксусную кислоту.
Исходное соединение получили по следующему методу.
Смесь, состоящую из 89,6 г этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты, 400 г этилового эфира акриловой кислоты и 100 мл уксусной кислоты, кипятят с обратным холодильииком в течение 19 час, а затем упаривают при пониженном давлении.
Полученный концентрат выливают в 500 мл ледяной воды и затем прибавлением к смеси водного раствора гидроокиси натрия доводят ее рН до основных значений, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром.
Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают, а остаток подвергают перегонке.
Фракция, кипящая при 211-213°/0,6 мм рт. ст., представляет собой этиловый эфир 4-(N,N - бис-карбэтоксиэтиламино)-фенилуксусной кислоты.
Раствор, содержащий 38 г этилового эфира 4-(N,N - бис-карбэтоксиэтиламино) -фенилуксусной кислоты в 100 мл этилового спирта, смешивают по каплям с раствором, приготовленным из 3,4 г натрия и 100 мл этилового спирта.
Реакционную смесь кипятят в течение 7 час с обратным холодильником, а затем упаривают при пониженном давлении.
Остаток после упаривания обрабатывают водой, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром.
Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и затем упаривают. В результате получают этиловый эфир 4-(3-карбэтокси-4-оксопиперидино)-фенилуксусной кислоты.
Смесь, содержащую 30,5 г этилового эфира 4-(3-карбэтокси - 4 - оксопиперидино)-фенилуксусной кислоты и 300 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия, кипятят в течение 12 час па паровой бане. После этого реакционную смесь охлаждают и подкисляют кониентрированной соляной кислотой. Смесь нагревают в течение 6 час и затем упаривают при пониженном давлении, а остаток обрабатывают раствором хлористого водорода в этиловом спирте. После этого смесь доводят до осповных значений рН прибавлением к ней водного раствора гидроокиси натрия, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром.
Органический экстракт высушивают и упаривают, в результате чего получают этиловый эфир 4- (4-оксопиперидино) -фенилуксусной кислоты.
Смесь, содержащую 5,2 г этилового эфира 4 - (4 - оксопиперидино) - фенилуксуспой кислоты, 2,1 г 4-толуолсульфоиилгидразида, 3 мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл этилового спирта, кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Выделившийся при этом остаток отфильтровывают и растворяют в минимальном количестве тетрагидрофурана. К полученному раствору прикапывают в атмосфере азота 13 мл 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане, причем температура реакционной смеси составляет О-5°. Через 30 мин смесь упаривают при 35°. Получают литиевую соль 4-толилсульфонилгидразона этилового эфира 4- (4 - оксоииперидино) -фенилуксусной кислоты, которую используют без дополнительной очистки.
Аналогичным способом получают следующие соединения:
этиловый эфир с4-3-хлор-4-(3-пирролин-1ил)-фенил-пропионовой кислоты; а-З-хлор - 4 - (3-ппрролип - 1-ил)-фенилпропионовую кислоту с т. пл. 94-96 после перекристаллизации из смеси бензола i гексана;
этиловый эфир а-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил-пропионовой кислоты;
а-4-(3-пирролин-1-ил) - фенил-нропиоиовую кислоту с т. пл. 197-199° после перекристаллизации из этанола;
этиловый эфир а-3-хлор-4-.(3-пирролин-1ил)-фенил-масляной кислоты;
сх-3-хлор-4-(3 - пирролин-1-ил)-фенил - масляную кислоту с т. пл. 103-105 после перекристаллизации из гексана;
сложный этиловый эфир а-3-хлор-4-(3-иирролин-1-ил)-фенил-циклопропил-уксусной кислоты;
а-3-хлор-4-(3 - пирролин-1-ил)-фенил-й -циклопропилуксусную кислоту с т. пл. 152-156° после кристаллизации из диэтилового эфира; этиловый эфир 4-(З-нирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты и 4-(3-пиppoлин-l-ил)-фeнилyкcycнaя кислота с т. пл. 162-165°.
Пример 2. К раствору, приготовленному из 25,1 г й,Аа- 3-хлор-4-(3-пирролип-1-пл)-фенил -пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г d-a- (1 -нафтил) -этиламина.
Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания 7 раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфира.
Раствор 5 г полученной соли, имеющей т. пл. 133-135°, в минимальном количестве 5%-пого водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью соляиой кислоты доводят рН раствора до 5,5 и затем экстрагируют эфиром.
Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. Получают а-а 3-хлор - 4-(3-пирролии-1-ил) - фенил -пропионовую кислоту; а 34,8°С (этиловый
- -125 D
сиирт).
Пример 3. Смесь, состоящую из 5 г а- 3хлор-4-(3 - нирролин-1-ил)-фенил - пропиоповой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 мл безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешивании и темнературе от -5 до 0° раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 90%-ной водной перекиси водорода, 12,6 мл аигидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2 дихлорэтана. Через 2 часа к реакциоииой
смеси добавляют 300 г льда, органическук фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом.
Объедииенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют.
Получают N-окись а- 3-хлор-4-(3-иирролии-1
