Обычно восстановление производится щелочным боргидридом в водно-спиртовом растворе.
Новые продукты общей формулы I обычно могут быть очищены физическими методами, например перегонкой, кристаллизацией, хроматографически, или химическими методами, например образованием солей, кристаллизацией их с последующим разложением в щелочной среде; в этих операциях природа аниона соли является безразличной, единственным условием является то, что соль должна быть хорошо определена и легко кристаллизующейся.
Новые продукты согласно предложенному способу могут быть превращены в соли присоединения кислот.
Соли присоединения кислот могут быть получены при действии новых соединений на кислоты в соответствующих растворителях. В качестве органических растворителей используют, например, спирты, простые эфиры, кетоны или хлорированные растворители. Образовавшаяся соль обычно осаждается после концентрирования ее раствора. Ее отделяют фильтрованием или декантацией.
В качестве примеров солей присоединения фармацевтически пригодных кислот могут быть упомянуты соли таких минеральных кислот, как соляйокислые соли, сульфаты, нитраты, фосфаты, или таких органических кислот, как ацетаты, пропионаты, сукцинаты, бензоаты, фумараты, малеаты, тартраты, теофиллинацетаты, салицилаты, фенилфталинаты, метилен-бис-р-оксинафтеноаты, или замещенные производных этих кислот.
Н р и м е р 1.2- (б-Метокси-3-пиридазинил) -3(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.
К суспензии 2,08 г гидрида натрия (в виде 50%-ной эмульсии в минеральном масле) в 50 мл безводного диметилформамида прибавляют раствор 10 г 2-(6-метокси-3-пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1 в 100 мл безводного диметилформамида, поддерживая 27°С. После окончания выделения газов прибавляют раствор 7 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 15 мл безводного диметилформамида при 30°С. Перемешивают еще в течение 0,5 ч после окончания прибавления, затем реакционную смесь выливают в 1000 мл ледяной воды. Выкристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 100 мл воды. После сушки получают 12,5 г продукта, плавящегося при 181-182°С.
При перекристаллизации из 150 мл ацетонитрила, содержащего 10% 1-метилпиперазина, получают 8,9 г 2-(6-метокси-3-пиридазинил)-3-(4-метил - 1 - пиперазинил)-карбонилоксиизоиндолинона-1 с т. пл. 183°С.
2-(6-Метокси-8 - пиридазинил)-3-оксиизоиндолинон-1 может быть получен при добавлении 2 г боргидрида калия к суспензии 12,5 г З-метокси-6-фталимидопиридазина в 125 мл метанола при перемешивании и при 38°С.
После выдержки в течение 1 ч при 20°С нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 30 мл метанола.
После сушки получают 10,6 г 2-(6-метокси3-пиридазинил)-3 - оксиизоиндолинона-1, плавящегося при 207°С.
З-Метокси-6-фталимидопиридазин может быть получен при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч смеси 14,8 г фталевого ангидрида и 12,5 г З-амино-6-метоксипиридазина в 150 мл уксусной кислоты. После охлаждения выливают реакционную смесь в 1000 мл ледяной воды. Кристаллический продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 200 мл воды. После сушки получают 13,6 г З-метокси-6-фталимидопиридазина, плавящегося при 206°С.
Пример 2. 2-(6-Хлор-3-пиридазинил)-3(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.
К суспензии 2,64 г гидрида натрия (в виде 50%-ной эмульсии в минеральном масле) в 100 мл безводного диметилформамида прибавляют раствор 13,07 г 2-(6-хлор-3-пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1 в 200 мл безводного диметилформамида, поддерживая 23°С. После окончания выделения газов прибавляют раствор 8,95 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 50 мл безводного диметилформамида. Перемешивают еще 0,5 ч после окончания прибавления, затем реакционную смесь выливают в 1500 мл ледяной воды. Отделенный маслянистый продукт экстрагируют 2000 мл хлористого метилена. Полученный раствор промывают 400 мл воды, сушат сульфатом натрия, затем упаривают досуха при пониженном давлении. Полученное масло суспендируют в 100 мл петролейного эфира. Закристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 60 мл петролейного эфира. Этот продукт растворяют в 100 мл хлористого метилена. После удаления нерастворившихся частиц раствор выливают в колонку диаметром 4,5 см, заполненную 150 г силикагеля. Затем элюируют 1200 мл хлористого метилена, 300 мл смеси этилацетат - метанол (1:1 по объему). Эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют 300 мл смеси этилацетат - метанол (1:1 по объему). Полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Таким образом получают 15 г продукта, плавящегося при 170°С. При перекристаллизации на 200 мл этанола получают 8,4 г 2-(6-хлор-3-пиридазинил)-3-(4метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 170°С.
2-(6-Хлор-3-пиридазинил) - 3-оксиизоиндолиноп-1 может быть получен при медленном прибавлении раствора 4,05 г боргидрида калия в 30 мл воды к суспензии 25,9 г З-хлор-6фталимидопиридазина в 300 мл диоксана. Через 17 ч при 23°С прибавляют к реакционной смеси 400 мл воды. Отфильтровывают нерастворившийся продукт, затем промывают 50 мл воды. После сушки получают 14,9 г 2-(6-хлор3-пиридазинил) -З-оксиизоиндолинона-1, плавящегося при 250°С.
З-Хлор-6-фталимидопиридазин может быть приготовлен при пагревании в течепие 10 мин при 170°С смеси 14,8 г фталевого ангидрида и 12,95 г З-амино-6-хлорпиридазина в 130 мл окиси фенила. Затем смесь оставляют при 35°С и прибавляют 100 мл анастетического эфира. В результате получают 17,5 г продукта, плавящегося при 186°С. При перекристаллизации из 130 мл диоксана получают 5,1 г З-хлор-6-фталимидопиридазина, плавящегося при 210°С. При добавлении 45 мл анастетического эфира к жидкому маточнику получают вторую порцию 4,2 г З-хлор-6-фталимидопиридазина, плавящегося при 210°С.
Пример 3. 2-(3-Пиридазинил)-3-(4-метил1-пиперазинил)-карбонилоксиизоиндолинон-1.
К суспензии 1,78 г гидрида натрия (в виде 50%-ной эмульсии в минеральном масле) в 65 мл безводного диметилформамида прибавляют раствор 7,6 г 2-(3-пиридазинил)-З-оксиизоиндолинона-1 в 45 мл безводного диметилформамида, поддерживая температуру 23°С. После окончания выделения газов прибавляют раствор 6,45 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 35 мл безводного диметилформамида. Перемешивают еще в течение 30 мип после окончания прибавления, потом реакционную смесь выливают в 1200мл ледяной воды. Образовавшийся маслянистый продукт экстрагируют 600 мл хлористого метилена. Полученный раствор промывают 300 мл воды, сущат сульфатом натрия, затем упаривают досуха при пониженном давлении. Полученное масло суспендируют в 50 мл окиси изопропила. Кристаллизующийся продукт отделяют-фильтрованием, потом промывают 5 мл окиси изопропила. Таким образом получают 7,5 г продукта, плавящегося при 177С. При перекристаллизадни из 60 мл этанола получают 5,1 г 2-(3-пиридазинил)-3-(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1, плавящийся при 180°С.
2-(3-Пиридазинил) - 3 - оксиизоиндолиноп-1 может быть приготовлен при медленном прибавлении 1,96 г боргидрида калия к суспензии 10,9 г 2-фталимидопиридазина в ПО мл метанола, поддерживая температуру 20°С. После 30 мин при 20°С прибавляют к реакционной смеси 20 мл воды. Нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, потом промывают 20 мл воды. После сушки получают 7,5 г 2- (3пиридазинил) -З-оксиизоиндолинона-1, плавящегося при 242С.
3-Фталимидопиридазин может быть приготовлен при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин раствора, состоящего из 14,8 г фталевого ангидрида и 9,2 г 3-аминопиридазина в 100 мл безводного диметилформамида. После охлаждения реакционную смесь выливают в 1000 мл бензола. Отфильтровывают 2,8 г нерастворимого продукта, затем маточник концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) досуха. Полученное масло растворяют в 50 мл этилацетата и полученный раствор выдерживают в течение 2 ч при 4°С. Отфильтровывают закристаллизовавшийся продукт, затем промывают его 10 мл этилацетата. После сушки получают 7,6 г 3-фталимидопиридазина, плавящегося при 172°С.
Пример 4. 2-(6-Метил-3-пиридазинил)-3(4-метил - 1-пиперазинил) - карбонилоксиизоипдолинон-1.
К суспензии 4 г гидрида натрия (в виде 50%-пой эмульсии в минеральном масле) в 80 мл безводного диметилформамида прибавляют суспензию 17,8 г 2-(6-метил-3-пиридазинил)-З-оксиизоиндолинона-1 в 800 мл безводного диметилформамида при 20°С. После окончания выделения газов прибавляют 13,8 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина. Перемещивают еще- в течение 2 ч после окончания прибавления, затем выливают реакционную смесь в 400 мл ледяной воды. Продукт, выпавший в осадок, экстрагируют 2000 мл метиленхлорида. Полученный раствор сушат сульфатом натрия, затем упаривают досуха при пониженном давлении. Полученное твердое вещество 3 раза промывают 75 мл окиси изопропила в целом. После сушки получают 24,4 г продукта, плавящегося при 194°С. При перекристаллизации из 210 мл ацетонитрила получают 20,5 г 2-(6-метил-3-пиридазинил)-3-(4метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 192°С.
2-(6-Метил-3-пиридазинил) - 3-оксиизоиндолинон-1 может быть приготовлен при добавлении при перемешивании при поддерживании температуры около 15°С раствора 3,64 г боргидрида калия в 29 мл воды и 3,8 мл 1 н. гидроокси натрия к суспензии 21 г З-метил-6фталимидопиридазина в 105 мл метанола. Через 2 ч при 20°С отфильтровывают нерастворимый продукт, затем продтывают 60 мл метанола. После сущки получают 18,4 г 2-(6-метил-3-пиридазинил - 3 - оксиизоиндолинопа-1, плавящегося при 232С.
З-Метил-6-фталимидопиридазин может быть получен при нагревании в течение 20 мин при 190°С смеси, состоящей из 14,8 г фталевого ангидрида и 10,9 г З-амино-6-метилпиридазина в 74 мл окиси фенила. Реакционную смесь оставляют стоять и при 45°С прибавляют 25 мл окиси изопропила. Закристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, затем промывают 30 мл окиси изопропила. После сушки получают 21,5 г З-метил-6-фталимидопиридазина, плавящегося при 214°С.
Пример 5. 2-(6-Метилтио-3-пиридазинил)3-(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.
Опыт проводят согласно методике, описанной в примере 4, но исходят из 24,8 г 2-(6-метилтио-3-пиридазинил) -3-оксиизоиндолинона-1 и 16,4 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина, получают 21,7 г 2-(6-метилтио-3-пиридазинил)3-(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизо индолинона-1, плавящегося при 195-196°С.
2- (6-Метилтио-З-пиридазинил) - 3-оксиизоиндолинон-1, плавящийся при 222°С, может быть приготовлен при действии боргидрида калия на 3-метилтио-б-фталимидопиридазин в водно-метанольной среде при 20°С.
З-Метилтио-6-фталимидопиридазин, плавящийся при 236-238°С, может быть приготовлен при действии фталевого ангидрида на З-амино-6-метилтиопиридазин в окиси фенила при 190°С.
Пример 6. 2-(6-Этокси-3-пиридазинил)-3(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.
Опыт проводят по методике, описанной в примере 4, но исходят из 24 г 2-(6-этокси-3пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1 и 15,8 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина, получают 20,8 г 2-(6-этокси-3-пиридазинил)-3-(4-метил1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 154°С.
2-(6-Этокси-3-пиперазинил) - 3-оксиизоиндолинон-1, плавящийся при 175°С, может быть приготовлен при действии боргидрида калия на З-этокси-6-фталимидопиридазин в воднометанольной среде при 20°С.
3-Этокси-б-фталимидопиридазин, плавящийся при 230°С, может быть приготовлен при действии фталевого ангидрида на З-амино-6этоксипиридазин в окиси фенила при 200°С.
Пример 7. 2- (6-Диметиламино-З-пиридазинил)-3-(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.
К суспензии 6,35 г гидрида натрия (в виде 50%-ной эмульсии в минеральном масле) в 655 мл безводного диметилформамида прибавляют 32,7 г 2-(6-диметиламино-3-пиридазинил) -3-оксиизоиндолинона-1, поддерживая 25°С. Когда выделение газов окончено, прибавляют раствор 21,5 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина в 45 мл безводного диметилформамида. Перемешивают еще в течение 2 ч после окончания прибавления, затем реакционную смесь выливают в 3500 мл ледяной воды. Выпавший продукт экстрагируют 1500 мл метиленхлорида. Полученный раствор промывают 250 мл воды, сушат сульфатом натрия, затем упаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 150 мл ацетонитрила и отфильтровывают нерастворившийся продукт, затем промывают его 60 мл ацетонитрила в 50 мл окиси изопропила. После сушки получают 27,6 г продукта, плавящегося при 182-184°С. Этот продукт растворяют в 250 мл хлороформа и полученный раствор хроматографируют на 550 г силикагеля, находящегося в колонке диаметром 6 см, элюируют 6000 мл хлороформа, 2000 мл смеси хлороформ--этилацетат (в соотношении 9: 1 по объему), 2000 мл смеси хлороформ- этилацетат (3:1 по объему), 2000 мл смеси хлороформ -этилацетат (1:1 по объему), 3000 мл чистого этилацетата, 2000 мл смеси этилацетат - метанол (3:1 по объему). Все эти элюаты отбрасывают. Затем элюируют 4000 мл смеси этилацетат - метанол (3:1 по
объему). После выпаривания этого элюата при пониженном давлении и перекристаллизации остатка в 225 мл ацетонитрила получают 15 г 2-(6-диметиламино-3-пиридазинил)-3-(4метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 188°С.
2-(6-ДиметиламИ1Но-3-пиридази:нил) - 3-оксиизоиндолинон-1 может быть получен при перемешивании при 40°С 5,8 г боргидрида калия к суспензии 38 г З-диметиламино-6-фталимидопиридазина в 425 мл метанола. Через I ч при 40°С реакционную смесь охлаждают до 20°С и закристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 50 мл метанола. После сушки получают 32,7 г 2- (6-диметиламино - 3 - пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1, плавящегося при 208°С.
З-Диметиламино-6-фталимидопиридазин может быть приготовлен при нагревании в течение 0,5 ч при 240°С смеси 22,5 г фталевого ангидрида и 21 г З-амино-6-диметиламинопиридазина в 150 мл окиси фенила. Затем реакционную смесь охлаждают до 45°С и прибавляют 250 мл окиси изопропила. Выкристаллизовавшийся продукт отделяют фильтрованием, потом промывают 50 мл окиси изопропила. После сушки получают 38 г З-диметиламино-6фталимидопиридазина, плавящегося при 312С.
З-Амино-6-диметиламинопиридазин может быть приготовлен при нагревании в течение 30 ч при 130°С в автоклаве смеси 78 г 3-амино-6-хлорпиридазина и 136 г диметиламина в 500 мл этанола. Полученный коричневый раствор после охлаждения и дегазации автоклава выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают 350 мл воды и 10 г активированного угля. После фильтрования полученный раствор насыщают карбонатом калия и 3 раза экстрагируют этилацетатом (общий объем 750 мл). Затем органический раствор обрабатывают 5 г активированного угля, сущат сульфатом натрия, фильтруют, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 76,1 г продукта, плавящегося при 125°С. После двух перекристаллизации из бензола получают 53 г З-амино-6-диметиламинопиридазина, плавящегося при 126°С.
П р и м е р 8. 2- (6-Фенокси-З-пиридазинил) -3(4-метил-1-пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинон-1.
Опыт проводят по методике, описанной в примере, 4, но исходят из 6,3 г 2-(6-фенокси3-пиридазинил)-3-оксиизоиндолинона-1 и 3,55 г 1 -хлоркарбонил-4-метилпиперазина. После проведения процесса при 165С получают 3,7 г 2-(6-фенокси - 3 - пиридазинил)-3-(4-метил-1пиперазинил) - карбонилоксиизоиндолинона-1, плавящегося при 176°С.
2-(6-Фенокси-3-пиридазинил) - 3-оксиизоиндолинон-1, плавящийся при 205°С, может быть получен при действии боргидрида калия на З-фенокси-6-фталимидопиридазин в смеси диоксан - вода (в соотношении 9:1 по объему).
З-Фенокси-6-фталимидопиридазин, плавящийся при 190°С, может быть получен при действии фталевого ангидрида иа З-амиио-6феноксипиридазин в окиси феиила при 190°С.
Предмет изобретения
Способ получения производных изоиндолина общей формулы I
If-CH,
где R обозначает одинаковые или различные атомы или радикалы, выбранные среди атомов водорода или галоида, или алкилов с 1 - 4 атомами углерода, алкоксилов с 1-4 атомами углерода, алкилтиогрупп с 1-4 атомами углерода, диалкиламиногрупп, алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, и феноксигруппы; или их солей, отличающ и и с я тем, что щелочную соль производного изоиндолина общей формулы II
О
( ч
V
он
где R имеет вышеуказанные значения; подвергают взаимодействию с 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазином в среде растворителя,
например диметилформамида, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом. Приоритет по признакам:
04.05.71 при R - водород, галоид, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода;
23.02.72 при R - алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, диалкиламиногруппа, алкильная часть которой содержит 1-4 атома углерода, феноксигруппа.
