Способ получения производных изоиндолина или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D209/48 A61K31/4375 C07D221/04 C07D241/04 

ция и разложение в щелочннй среде, при этом характер а-ниона соли не имеет значения, единственным условием является то, что соль должна быть хорошо определена И лепко кристаллизуема. Полученные таким образом соединения обладают высокой биологической активностью и и.редставляют собой дополнение средств к уже и.меюнщмся препаратам, используемым S меДииине. riipwMeip 1. К суспензии 4,8 г (хлор-7нафтирпдпн-,8-ил-2)-2--идрокси-3-трифторметил-5-1зои11дол :нона-1 в 480 см метиленхлорида, 10,2 г (14,2 триэтиламина и 66 слгз добавляют 7,5 г хлоргид,рата хлоркарбон.ил-1-метил - 4 - пиперазина При температуре 20-21° С. По истечении 5 ч добавляют еще 7,6 г хлоргидрата хло.ркарбонил-1 -метил-4-пипе разина. Производят перемешивание в течение 15 ч, затем гидрол.изуют в 480 см воды. Органический слой отделяют методом декантации, а водный слой извлекают с помощью 300 сл метиленхлорида. Органические Слои соединяют, прамьт:вают в 150 с-и воды, затем высушивают над 15 г безводного сульфата натрия. После фильтрова-ния и сухого обогащения остаток (9,5 г) растирают в порощок с 100 см воды. После фильтрования продукт промывают в 60 сж воды, затем перекристаллизуют в 42 СЛ-А дихлорэтана. Сухой осадок перемешивают в течение 1 ч с 37 слгз воды, фильтруют, промывают .и сущ а т. Таким образом получают 3,3 г (хлор-7иафтиридин - 1,8-ил-2) - 2-(метил-4 - пиперазинил-1)-карбоннлокси - 3 - трифторметил5-;ИЗО,индоЛИ1Юна-1, который плавится при 222° С. (Хлор-7-нафтиридин - 1,8-ил-2) - 2-гидрокси-3-трифторметил - 5 - изоиидолинон- и его «зомер (хлор-7-1нафтир,идин-1,8-ил-2)2-гидрокси--3-трифторметил - 6 - изоиндолинон-1 могут быть получены следующим образом.. . К суспензии 83,6 г трифторметил-5-N(хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2)-фталимида в 420 сж метанола и 420 слг диоксана добавляют при 15-18° С 12 г боргидрата калия. Перемешивают в течение 2ч, а затем охлаждают в ледяной бане. Образовапный осадок отделяют методом фильтрования, затем промывают в 40 см смеси метанол- диомсан (1 : 1 по объему). Осадок отделяют фильтрованием, сушат, затем перемешивают в течение 30 лшн с 200 см той же смеси, затем осадок отделяют фильтрованием и нагревают с обратным холодилыником с 200 слг этанола. После охлаждения суспензии и фильтрО:вания получают 21,9 г (хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2)-2-гидро1к:си-3 трифторметил-5изоиндолинона-1, плавящегося при температуре выше 300° С. Раствор, полученный после фильтрования реакционной среды, и промывки со смесью метанол-дио;ксан соединяют. Добавляют 2500 сж воды. Образующийся осадок отделяют фильтрованием, промывают в 600 см воды, затем пережристаллизуют 2 раза в смеси метанол- диоксан (5 : 5 по объему). Таким образом получают 15,3 г (хлюр-7нафтиридин-1,8-ил-2) - 2-гидроксн - 3 - трифторметил-6-изоиндолкнон-1, .плавящийся при 265° С. Т(рифторметил-5-Ы - (хлоро-7 - нафтиридин-1,8-ил-2)-фталиМИд может быть нолучен следующим образом. 73,5 г трифторметил-4-фталбвого ангидрида, 50,2 г гидроксисукциннмида в 1500 см диметилфюрмамида нагревают в течение 18 ч при 75-78° С. Затем добавляют 61,4 г амино-2-хлоро-7-,нафтиридина1,8 и 140 г М,-дициклогексилкарбодиимида, потом нагревают еще в течение 3 ч. при той же температуре. После охлаждения образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают в 100 слг диметилформамида, затем в 200 с.к окиси изопропила. В реакционную среду добавляют 1500 см воды. Образующийся осадок отделяют фильтрованием, промывают в 1500 см метиленхлорида. Оба соединенных осадка вновь помещают в 8 л метиленхлорида. Нерастворимое вещество отделяют фильтрование.м, затем фильтрат под.вергают сухому обогащению. Таким образом получают 83,6 г трифторметил-5-N-(хлоро-7 - нафтирндин - 1,8ил-2)-фталнмида, плавящегося при 265° С. Трифторметил-4-фталевый ангидрид может быть получен следующим образом. 106,6 г трифторметил-4-фталевой кислоты И 215 см уксусного ангидрида нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После концентрации под приведеи1НЫМ давлением (30 жм рт. ст.) остаток перемешивают с 420 см циклогексана. После фильтрования и сущки получают 73,5 г тр«|фтор,метил-4-фталевого ангидрида, плавящегося при температуре 54° С. Трифторметил-4-фталевая кислота может быть нолучена следующим образом. 102,3 г циано-2-трифторметил-4-бензоата метила, 108 г едкого натра в таблетках, 900 см воды и 1900 см метанола напревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Раствор обесцвечивают 0,6 г животного угля. После фильтрования добавляют 100 СМ хлористоводородной КИСЛОТЫ (,19). Экстрагируют посредством 2,25 литров этилового эфира. Органический слой высушивают на 40 г без1водного сульфата магм.ия. После фильтрования и концентрации фильтрата получают 99,1 г трифторметил-4фталевой кислоты, плавящейся при 178° С. Циано-2- трифторметил-4-бвн.зоат метила может быть получен следующим образом. 144,6 г амино-2-трифтарметил-4 -бензоата метила доводят до взвеси в смеси 1,3кг льда, 730 сл«з воды и 171,5 см хлористоводородной кислоты (,19). К полз енному pacTiBO.py добавляют за один раз раствор 49,9 г нитрита натрия в 172 см воды. Перемешивают в течение 2 ч 30 мин при О-ГС. Реакционную смесь фильтруют, а затем добавляют в течение 1 ч 20 мин по каплям к раствору, поддерживаемому при 4-5° С, 226 г сульфата меди, 261 г циаиида калия в 1320 см воды. При добавлении диазосоединения процентное содержание водорода поддержи1вается на 6-7 за счет добавления 10%-ного раствора карбоната натрия. Продолжают перемешивание, доводя температуру до 20° С. Затем экстрагируют посредством 3 л эфира. Эфирный слой промывают в 150 см-воды, затем сушат над 30 г безводного сульфата малния. После фильтрования .и .канцентрации получают 94,9 циано-2-тр«фторметил-4-бензоата метила, плавящегося при 52° С. Амино-2-т,рифтор1метил-4-бензоат метила может быть получен следующим образом. 141,2 г амино-2-т,рифторметнл-4-бензойной кислоты, 1,51 л метанола и 506 см эфирной вытяжки трифторида бо.ра -нагревают с обратным холодильником в течение 99 ч. Полученный раствор добавляют к 350 г карбоната натрия -в 2,8 кг ледяной воды. Перемещивают в течение 15 мин, затем экстрагируют посредством 3 л этилового эфира. Эфирный слой нромывают в 250 сж воды, затем его сушат над 30 г безводного сульфата магния. После фильтрования и концентрации получают 137 г амино-2-трифторметил-4бензоата метила, плавящегося при температуре 64° С. Пример 2. Синтез ведут, как в примере I, но исходя из 4,8 г (хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2)-2-.гидрО КЮи-3 - трифторметил6-изовндол.инона-1, 15,1 г хлоргидрата хлор1карбонил-1 - метил - 4 - пиперазвна, 14,2 см (10,2 г) триэт,иламкна и 66 сж пиридина в 250 Cjv метиленхлорида, получают 7,8 г исходного продукта, который растирается в порощок с 50 см воды. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают в 30 см воды. После перекристаллизации в 240 см изопропанола получают 4,7 г (хлор-7-нафтир.идин-1,8-ил-2)-2(метил-4-пиперазинил-1) - карбонилокси-3трИ|фтар1метил-6-изои1Ндоли1нона-1, плавящегося при 219° С. (Хлор-7-нафтиридин-1,8-ил-2)-2 - гидрокси-3-трифтор;метил-6-изоиидолинон-1 может быть получен ло примеру 1. Формула изобретения Опособ получения производных изоиндолина общей формулы CFj 4- I Т О-СО-IT ИЛИ ИХ солей, отличающийся тем, что хлоргидрат 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина подвергают взаимодействию с производным изоиндолина общей формулы в среде инертного органического растворителя и пиридизна, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, и целевой продукт выделяют или переводят в соль. Источник информации, принятый во внимание при экспертизе: 1. J. Am. Chem. Soc. 82, 3982 (I960).