Способ получения производных пирроло/3,4-в/ пиразина Советский патент 1976 года по МПК C07D209/58 C07D241/36 

(54) СГЮСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО з,4-й/П11Р/ ЗИНА

изводным пирролоГ 3,4-fl пиразина обшей формулы IV

г т N-J

N-4

он

где А имеет указанные значения.

Реб1кцию ведут обычно в среде основного органического растворителя, например пиридина, при температуре предпочтительно 5-60°С.

Новые соединения формулы I можно при необходимости подвергнуть очистке физическими методами (например, дистилляцией, кристаллизацией, хроматографированием) или химическими (образование солей, кристал лизация с разложением в щелочной среде), при этих операциях природа аниона сопи безразлична, необходимо только чтобы соль легко и четко кристаллизовалась.

Соединения формулы I можно превратить в аддитивные соли кислот. Их можно получить взаимодействием новых соединений формулы I с кислотами в соответствующем растворителе. В качестве органических растворителей используют, например, спирты, ефиры, кетоны или хлорированные растворчтели. Образующаяся соль выпадает ;

в осадок после возможного упаривания раствора и ее отделяют фильтрацией или декантацией.

Пример, В суспензию 194 г 6-(5-хлорпиридил-2-)-7 оксо-5-феноксикарбонилокси-5, 6-дигидропирроло ,4-5 пиразина в 970 мл ацетона, охлажденного до , добавляют 155 г 1 метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивают 3 час при те ;пературе около 3°С и выливают в 5 000 мл воды. Отфильтровывают выпавший продукт, затем промывают 6СО мл воды. После сушки получают 162,4 продукта, т.пл. 135ОС. Его обрабатывают 1 100 мл хлористого метилена при 20°С. Отфильтровывают нерастворившееся вещество, фильтрат трижды промывают 2ОО мл 1 н.раствора едкого натра, затем трижды 200 мл воды. Органическую фазу обрабатьгеают 10 г активированного угля, сушат над прокаленным поташом, фильтруют и упариваюа досуха под вакуумом. Полученный маслянистый осадок (остаток) растворяют при кипении в 500 мл ацетонитрила, Выкристаллизовавщееся при охлаждении вещество отфильтровывают, промывают 5О мл ледяного ацетонитрила, затем 50 мл окиси изопропила. После сушки получают 101 г (5-Xлорпиридил-2 )- 5-карбонилокси- (4-ме-

тилпиперазинил-1 )-7-сжсо-5, 6-дигидро178°С, пиролр; 3,4-б j пиразина, т.пл.

Найдено. %: С 52.45; Н 4.60: /21.6О.

Вычислено,% С 52,52; H4,41;N 21,б1,

6-( 5-хлорпиридил-2) -7 -оксо-5-феноксикарбонилокси-5, 6-дигидропирроло {3,4-1 пиразин можно получить, внося при перемешивании и поддерживая температуру около 5°С 141 г фенилхлорформиата в скспенаию 158 г 6-(5-хлорпиридил-2)-5-ркси7-ОКСО-5, 6-дигидропирроло ,4-Dj пиразина в 1 580 мл безводного пиридина. По окончания загрузки реаксионную смесь На гревают до 60°С и нагревание продолжают в течение 1 час, В реакционную смесь, .охлажденную до 20°С, приливают 4750 мл воды. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, дважды промывают 25О мл воды, затем 150 мл ацетонитрила и 250мл окиси изопрспила. После сушкк получают 169 г 6-(5-хлорпиридил-2 )-7-оксо-5феноксикарбонилокск-5, б.-дигидропирроло Гз,4-б1 пиразина, т.пл, 193°С,

6-(5-хлорпиридил-2)-5-окси-7-оксо-5, 6-дигидропирроло 3,4-6 пиразин можно получить , внося при перемешивании и поддерживании температуры около 1,85 г боргидрида калия в суспензию 12 г 6-(5-хлорпиридид-2)-5, 7-диоксо-5, 6-ди0 гидропирроло Гз,4-т пиразина в 12О мл смеси диоксана с водой (19:1 по объему). После 6 мин перемещивания реакционную смесь выливают в 600 мл воды, затем нейтрализуют 6 мл уксусной кислоты. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, затем промывают 30 мл воды. После сушки получают 8,5 г вещества, т.пл. 245 С: которое суспендируют в 8О мл хлороформа. После 0,5 час перемешивания при отфильтровывают нерастворимый остаток, затем промывают 30 мл хлороформа. После сущки получают 7,7 г В-(5-хлорпиридил-2 )-5-окси-7-оксо-5 6-дигидронирроло 3, пиразина, т.пл. 242 °С.

П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из 5,7 г 6-(б-метилпиридазинил-3)-7-ок-со-б-феноксикарбонилокси-Б, 6-дигидропирроло |3,4-6 пиразина и 3,15 г 1-метилпипера-зина получают 1,7 г 5-карбонилоксиЧ4-метилпиперазинил-1)-6-(б-метилпири.дазинил-3)-7-оксо-5, 6-дигидропирроло |3,4-Лпиразина, т.пл. 233°С. Найдено, %: С 54,5; Н 4,85; N 26,1, Вычислено,%: С 54,28; Н 5,19; NJ 26,54. 6-(б-Метилпиридазинил-3)-7-оксо-5феноксикарбонилокси-5, 6-дигидропирроло рЗ,4-Ь пиразин, т.пл, , можно получить взаимодействием фенилхлорформиата с 5-окси-6-(б-метилпиридазинил-3)-7-оксо-5, 6-дигидропирроло З,4-6) пиразином в безводном пиридине при температуре около . й-0ксй)-6-{б-метиппиридааинил-3)7оксо-5, 6-дигндропирроло (Э,4-6 пиразин, т.пп. 268°С, можно;получать взаимодействием боргидр11да калия с 6-(-мвтилпиридааинил-3)-5, 7-диоксо 5, б-дигидропирроло р,4-6 пирааином в среде диоксана/воды (05:5 по объему) при температуре око ло 20°С. Примерз. Описанным в примере 1 спсхзобом, но исходя из 4 г 6-(7-хлорхи-. нолил-2)-7-оксо-5-феноксикарбонилокси-5, 6-дигидропирроло Д-К пиразина и 1,8 г 1-метилпиперазина получают 1,9 г 6-(7хлорхинолил-2)-5-карбонилскси-(4-металпиперааипил-1 )-7 -оксо-5, 6-дигидропирроло з,4-6 пиразина, т.пл. 247-2480С. Найдено, %:С 57,3; Н 4,15; N 18,75. Выдас юно,%: С 57,47; Н 4,36; N19,15. в-(7-Хлорхинолил-2)-7-оксо-5-фенонсикарбонилокси-.5, 6-дигидропирроло |з,4-в пиразин, т.пл. 2420с можно получить взаимодействием фенилхлорформиата с 6-(7-хлорхинолил-2 )-5-окси-7-оксо-5, 6-дигидродарроло ||,4-6|пиразином в безводном пиридине при температуре около 6О°С. 6-(7 -Хлорхинолил-2) -5-окси-7-оксо-5, 6-дигндропирроло з,4-б пирааин, т.пл. 256-257°С, можно получить взаимодействием боргидрида калия с 6-{7-хлорхинолил-2)-5, 7-диоксо-5, 6-дигидропирроло з,4- пиразином в среде диоксана/воды (95:5 по объему) при температуре около 20°С. П р и м е р 4. Действуя, так же, как. в примере 1, но исходя иа 6-(3-нитрофенил)7-оксо-5-феноксикарбонилокси-5, 6-дигидропирроло 3,4-6 пирааина, получают (4-метил-1-пиперазинил) карбонил-5окси-4б-(3-нитр«|)енил)-7-оксо-5, б-аш-идропир|ролоГз,4-DIпиразин, плавящийся при 182°G. Найдено, %:С 54,1; Н 4,65;М 2О,8. Вычислено,%:С 54,27; Н 4,55;N 20,1О. Формула изобретения 1, Способ получения производных пир1)оло{3,4г-б1пиразина общей формулы I. 0-co-rf |где А - фенил, пиридйл, пиридазинил, 2-, i3-, 4-хинолил, причем эти радикалы могут быть замещены одним атомом галогена, ал килом с 1-4 атомами углерода, алкокси;группой, содержащей 1-4 атома углерода в алкильной части, циано-, нитрогруппой, ИЛИ их солей, отличающийся тем, что 4-метилпиперазин подвергают взаимодействию QO смешанным карбонатом :общей формулы Л. О-СО-О-Аг где А имеет приведенные значения; Аг- фенип, фенил, аамелюнный алкилом с 1-4 атомами углерода, с последующим выелением целевого продукта в свободном иде или в виде его соли.