2-Изопропил -5-метилциклогексокси ( -диалкил) метилпенициллины или их натриевые соли, обладающие антибактериальной активностью Советский патент 1979 года по МПК C07D499/54 A61K31/43 A61P31/04 

аиях в мвгиленовой, группе, а также натриа вместо водорода карбоксильной групеш. Этим и объясняется их малая токсичность, кислотоустойчивость и легкая растворимосгь. Установлено, что пенициллины общей формулы (1) или их натриевые соли мецее токсичны, чем феноксиметилпенициллин, и обладаюг антибактериальной активйосгью в отношении грамположительных бактерий. Большинство из них от 2 до 8 раз активнее феноксиметилпенициллина в отношении устойчивых к бензилпенициллину стафилококков. Полученные пениииллины eHajcTfSBHpyrarcH ферментом рг-лактама« R+ Бг- С -ОН . I BI СН . ., Обработкой раствором бикарбоната на рия не 1 получены натриевые соли. Они все хорошо растворимы в воде. Пример. 2-Изопропил- 5-метилиик логексокси (оС, сС .-диалкил) уксусйГые кис логы формулы СИ). В круглодонную колбу, снабженную ме шалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещают раствор ЮОг (0,64 моль) ментола в 25О мл абсолютного толуола и прибавляют аосте пенно 35 г (О,7в г-атом)натрия. Колбу нагревают на масляной бане, поддержива слабое кипение толуола в течение 15 ч. Затем горячую смесь фильтруют через стеклянную вату для удаления избытка натрия. К фильтрату при непрерывном нагревании и перемешивании из капельно ttjti Н: ОЙ несколько медленнее феноксиметилпеициллина. Все пениииллины кислотоустойивы, период полураспада их выше, чем у еноксиметилпенициллина. Соединения общей формулы (1 полуают конденсацией соответствующих 2зопропил-5-метилциклогексокси (с(.,сС. иалкил) уксусных кислот формулы (II) с -аминопенициллановой кислотой (6-АПК), органическом растворителе. Исходные кислоты формулы (И) полуают взаимодействием соответствующих диалкилбромуксусных кислот и ментола 2J по схеме -с-соон (д) (М П (Нз воронки прикапывают 0,25 моль соответствующей ot,J(.-диaлкилбpoмyкcyc юй кислоты {в случае незамещенного производного берут, хлоруксусную кислоту в 2ОО мл абсолютного толуола. После прибавления всего количества галогенуксусной кислоты смесь кипятят При. перемешивании 48ч, В течение этого времени прибавляют мл абсолютного толуола. По окончании реакции смесь экстрагируют тремя пфциями воды по 25О мл. Водные вытяжки подкисляют 20%-ным раствором сх ляной кислоты. Метоксиуксусную кислоту в виде бурого масла экстрагируют бензолом. Бензольны1 вытяжки сушат над прокаленньпм сернокислым магнием, растворитель отгоняют. После удаления его получают соответствующую о6,оС-диалкил- уксусную кислоту (табл. 1). Таблица 1

Н 72134-137/2 2 СН, СН, 5О126-13О/2-3 67,29 67,83 10,23 1О, 69,42 69,99 1О,74 1О,34

52,5 14а-155/7-8 7О,31

- -CjH 53 147-151/3 71,11

4 СН

5CHj Изо-С Н 51,5 130-135/4-5 71,11

6CHj Изо-С Н 70 121-124/2 71,83

7 СН.

ан„ 50 114-118/4-5 С НО, 71,83

fT 2 3

168-170/8-9 71.11

125-130/15 71,83

1О5-1О8/2-3 71,83

95-99/2С , 72,48 130-135/5 С НО, 72.48

IQ 34 э

156-160/4-5 72,48

108-110/5

105-111/2 . 73,07

130-134/13 СН,0, 73,07

f4 7О э

92-95/12Яз з 2,48

112-115/3C H Oj73,O7

145-150/10Яч зб З 73,07

113-116/3С Н,0-73,62

2О )Q J

10-115/14 С Н О 73,62

20 38 3

15-117/3 , 73,62 ИК-спектры указанных кисяог показал наличие карбоксильной группы (173 172О см ), ОН-карбоксильной группы 24ОО-ЗЗОО см ). ЯМР-спектр (cncij ): (f 9,8 (H,COOH),,65(2H,OCH2-C -). 2-Изопропил-5-метилциклогексокси (oijct -яиалкил)метилпенициллины общей формулы (1) .

Продолжение табл. 1

1О,93 1О,5О 11,11 10,76

11,11 11,45 11,27 11,65 11,27 10,75 11,11 11,70 11,26 1О,88 11,26 11,О5 11,41 11,80 11,41 11,15 11,41 11,2О 11,41 11,70 11,54 11,11 11,54 11,2О 11,41 11,28 11.54 12,11 11,54 10,93 11,65 12,05 11,65 11,4О 11,65 11,29 Расгьор О, О28 моль соогвегсгвутощей диалкилменгоксиуксусной кислогы в 56 мл абсолютного ацетона охлаждают до О С, к нему прибавляют 2,91 г (0,029 моль) гриэтиламина в 28 мл абсолюгного ацетона и затем по каплям и при перемешивании приливают раствор 3,5 г (0,032 моль) хлорэтилформиата в 25 мл абсолютного ацетона. Олесь перемешивают ЗО мин при той же температуре и 2 ч при 2О С. Затем фильтруют, фильтрат прибавляют к сме- си 252 МП 3%-ного водного раствора бикарбоната нагрия и 6,048 г (О,О28моль) 6-АПК в 140 мл ацетона. Реакционную смеоь перемешивают 3 ч и экстрагируют 5

эфиром. Палее отделяют водный слой и подкисляют его 1 н. раствором соляной кислоты при 6-7 С до рН 2.

Выпавшую кислоту экстрагируют эфиром. Экстракт промывают ледяной водой, встря- i 10 хивают с прокаленным сернокислым натрием и углем. После этого фильтруют, из фильтрата осаждают пенициллин-кислоту, отфильтровывают и сушат (см. табл, 2).

ОН,

R

CHs

I

слой отделяют, промывают эфиром и лиофилизуют. Остаток растирают абсолютным эфиром.

Структура полученных пенициллинов подтверждена элементным анализом и данными ИК-спектров, чистота провфена с помощью метода тонкослойной хроматографии (см. табв. 2).

Таблица 2 Нацчкевая соль соединения общей формулы (l) . К вышеполученному фильтрату осторожно добавляют 8%-ный водный раствор бикарбоната натрия по рН 7,О-7,5. Водный Плавятся с разложениемо Система: н-бутанон водв-ацетон-эфир При изучении предлагаемык- пенициллинов в аналогичных условиях опыта испы тывают феноксиметилпенициллин в виде по рошка серии № 3231074. Содержание 98,2. Выпуск 16 X, 1974 г. Срок годнос ти Х.1976 г. Антимикробное действие ценициллинов изучают методом двукратных серийных разведений на мясопептонном бульоне (рН 7,2 - 7,4) в отношении грамположительных (золотистого и белого стафилококков стрептококка, сенной палочки) и грамот- рицательных (кишечной, брюшнотифозной, дизентерийной, синегнойной палочек, про- тея) микроорганизмов. Микробная нагрузка 2О млн. микробных тел в 1 мл среды Все опыты ставят повторно 3-5 раз. Установлено, что антибактериальный спектр пенициллинов согласно изобретению сходен со спектром феноксиметилпеницнл- лина. Они обладают актибактериальным действием в отношении грамположительны микроорганизмов (см. табл. 3). Активность их в основном TOIXJ же порядка, что и у феноксиметилпенициллина. В отношении устойчивых к бензилпенициллину стафилококков большинство пенициллинов от 2 до 8 раз активнее феноксиметилпенициллина.

640992

lO Продолжение табл. 2 4; 5: 5; 5), По отношению к грамотрицательным мик(юорганизмам предлагаемые пеницил- лины (как и феноксиметилпенициллин) ха- рактеризуются слабой активностью. Минимальные подавляющие рост концентрации их 62,5 мкг/мл и выше. Скорость ферментативного расщепления пенициллинов ферментом ft-лактамазой определяют йодометрическим методом. Гидролиз соединений проводят лри оптимальных условиях (3). Используют р|-лактамазу Bac.&icheniformis. Определяют количество пенициллинов в единицах действия, инактивированное 1 БД |Ь- актамазы за 1 ч. Полученные результаты обработаны статически с примененнем метода Стьюдента-Фишера (п). Достоверность разницы средних величин определяют методом вариационной статистики V Пенициллины 1,ХУ1, ХХП (см. табл.З) в два раза более устойчивы к действию фермента, чем феноксиметилпенициллин. Все другие полученные пенициллкны также несколько устойчивее феноксиметилпе- нициллина. Разница между средними арифметическими каждого пенициллина и фено- ксиметилпенициллина достоверна и находится в пределах ото(0,99 досСЮ, 999. Исключение составляет пенициллин Л, кото- рый гидролизуется с той же скоростью, что в феноксиметилпенициллин, Кислотную инактивацию пенициллинов Согласно изобретению проводят в водноспиртовой среде при рН.1,3 и температу ре 37°С. Стабильность пенициллинов в кислой феде вьфажают периодом их полураспада { ). Опыты повторяют, 3 раза. Все предлагаемые пенициллины обладают киспотоустойчивостью. Периоды полураспада пенициляинов Х)1 и XXII равн . 224jO и 236,0 мин соответственно, т.е они стабильнее феноксиметилпенициллина период полураспада которого в условиях нашего опыта равен 132 мин. Разница статически достоверна (,01 и ,ОО2). Пенициллины 1.УП, У111. IX, UI, Х1У,ХУ, ХУУ, XIX также имеют выраженную устойчивость к кислоте. Период их полураспада 9О-120 мин в зависимости от радикала. Остальные пенициллины, хотя и менее кислотоустойчивы, чем вышеуказанные, но они обладают определенной стабильностью к кислоте. Токсичность пенициллинов и феноксимегилпенициллина изучают в опытах на белых мышах (18-20г). Пенициллины вводят внутривенно, однократно. Определяют максимально переносимую дозу. Всего используют 168 мышей. Опыты показывают, что предлагаемые пенициллины в 4-8 раз менее токсичны, чем феноксиметилпенициллины (табл.З), Максимально переносимая доза полученных пениаиллинов колеблется от 100О до 2ООЬмг/кг Таблица 3 Формула изобретения 2-Изопропил-5-мегилциклогексокси (с,Л -диалкйл)мегилпеницидлины общей формулы2 ( -ISH4г Ч-СНз J- -Lcoo 20 где R и R -атом :водорода или С -С, или их натриевые сх)ли, обладающие .антибактериальной ахтивностью. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1.Навашин С. М., Фомина И. П. Справочник по антибиотикам , М., Медицина, 1974, с, 8О. 2.Синтезы органических препаратов, г. 3, М., изд ИЛ, 1952, с. 292. 3.Чайковская С. М.,; Венкина Т. Г., Антибиотики, 1964, № 4, с. 329.