Способ получения пиридилпиперазинов или их солей Советский патент 1975 года по МПК C07D31/24 C07D51/70 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛПИПЕРАЗИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 Изобретение относится к способу нолучения не описанных ранее производных пиридилпиперазинов, могущих найти применение в фармацевтической химии. В литературе широко известен метод аци-5 2 лирования с помощью смешаниых ангидридов. Использование этого способа применительно к производным пиридилпиперазииов дало возможность получить новые соединения общей формулы I

где Ri и Ra имеют указанное выше значение, подвергают конденсации со смешанным ангидридом обш,ей формулы III

n-CHjCONH-Het-COOCOOCaHs

Л-(1НзСОНН-Не1-ЙОНК1-СН2ЙН2-Ж

где Ri, Rz, Het имеют указанные выше значения, подвергают селективному гидролизу.

Аминоэтильное производное пиперазилпиридина обш.ей формулы II, взятое в избыточном количестве, конденсируют смешанным ангидридом, полученным из п-ацетиламииированной гетероциклической карбоновой кислоты. Полученный при этом амид общей формулы IV либо кристаллизуется в растворителе, что позволяет выделить его фильтрацией, либо его выделяют экстракцией из реакционной массы минеральной кислотой.

Селективный гидролиз осуществляют спиртовым раствором гидрата окиси натрия или калия нагреванием при температуре, не превышающей +40°С в течение короткого промежутка времени.

Соединения общей формулы I представляют собой слабые основания, которые могут образовывать соли с сильными минеральными или органическими кислотами. В качестве кислот следует упомянуть такие минеральные кислоты, как соляную, бромистоводородную, серную и фосфорную кислоты, а также органические кислоты: уксусную, пропионовую, малеииовую, фумаровую, винную, лимонную, щавелевую, бензойную кислоты, метансульфокислоту и изетионовую кислоту.

Пример 1. 1-(6-Аминоникотиноиламидоэтил) -4- (2-пиридил) -пиперазин

)/-

doNHdHodHo-N

к раствору 14,4 г (0,08 моль) 6-ацетамидоникотиновой кислоты в 300 мл безводного диметилформамида добавляют 16,1 г (0,16 моль) триэтиламина, после чего раствор охлаждают до -10°С, прибавляют по каплям в течение 15 мин раствор 17,3 г (0,16 моль) этилхлорформиата в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 2 ч при -10°С, а затем в нее добавляют в течение 20 мин при температуре, которая не должна превыщать -5°С, 34,6 г (0,16 моль) 1-(аминоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазина. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 18 ч при комнатной температуре, отфильтровывают кристаллы образовавшегося хлоргндрата триэтиламина, а фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Маслоподобный остаток растворяют в 75 мл безводного этилового спирта и профильтрованный раствор оставлягде Het имеет указанное выше значение и образуюш;ееся при этом аиетамидное производное общей формулы IV

2 ют для кристаллизации в холодильнике. Таким образом получают 22,8 г 1-(6-ацетамидоникотиноиламидоэтил)-4-(2-пиридил) - пиперазин в виде кристаллов бежевого цвета с т. пл. 190-192°С. После этого 22,5 г

10 (0,061 моль) этих кристаллов растворяют в 1300 мл этилового спирта и прибавляют раствор 6,9 г гидрата окиси калия в 9 мл воды и нагревают в течение 15 мин при 40С. По истечении этого промежутка времени растворитель упаривают до объема 50 мл и оставляют кристаллизоваться на ночь в холодильнике. При этом образуется 15,5 г кристаллов, которые после перекристаллизации из 300 мл изопропилового спирта дают 12 г (60%) чистого

0 1-(6-аминоникотиноиламидоэтил) - 4-(2- пиридил)-пиперазина с т. пл. 169-17ГС. Пайдено, %: С 61,98; И 6,84; N 25,36. Вычислено, %: С 62,56; Н 6,79; N 25,75.

5 Пример 2. 1-(6-Аминоникотиноиламидоэтил)-4-(6-метил-2-ниридил)-пиперазин, т. пл. 179-181°С (безводный изопропиловый спирт), выход 69,5%.

Найдено, %: С 62,73; Н 7,12; N 23,84. 0 Вычислено, :%: С 63,51; Н 7,11; N 24,69.

Получают из 1-(6 - ацетамидоникотиноиламидоэтил)-4-(6-метил-2-пиридил) - пиперазина (т. пл. 208-21 ГС), который получают из 6-ацетамидоникотиновой кислоты и 1-(амино5 этил) -4- (6-метил-2-пиридил) -пиперазина.

Пример 3. 1-(6-Аминоникотииоиламидоэтил) -4- (4-метил-2-пиридил) -пиперазина, т. пл. 176-177°С (безводный метиловый спирт), выход 76,5%0 Найдено, %: С 62,94; Н 7,18; N 24,30.

Вычислено, %: С 63,51; Н 7,11; N 24,69. Получают из 1-(6-ацетамидоникотиноиламидоэтил)-4-(4-метил-2 - ниридил) - пиперазина (т. пл. 175-178°С), который, в свою очередь, 5 получают из 6-ацетамидоникотиновой кислоты и 1-(аминоэтил)-4-(4-метил-2-пиридил)-пиперазина.

Пример 4. 1-(6-Аминоникотиноиламидоэтил)-4-(6-метокси - 2 - пиридил) - пиперазин, 0 т. пл. 144-145°С (этилацетат), выход 65%. Найдено, %: С 58,04; Н 7,17; N 22,60. Вычислено, %: С 57,74; Н 7,00; N 22,44. Получают из 1-(6-ацетамидоникотиноиламидоэтил)-4-(6-метокси-2-пиридил) - пиперазина (т. пл. 175-178°С), который, в свою очередь, получают из 6-ацетамидоникотиновой кислоты и 1- (аминоэтил) -4- (6-метокси-2-пиридил) -пиперазина.