Способ получения производных кумарина Советский патент 1975 года по МПК C07D7/28 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КУМАРИНА

1

Предлагается способ получения новых производных кумарина общей формулы

R.O (Z). R4-N-C-NIl-t

где RI, R2, Кз и R4 - одинаковые или различные, атом водорода, прямая или разветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой, циклоалкильная, аралкильная или арильная группа, незамещенная или моно- или дизамещенная атомом галогена, низшей алкильной, низшей алкоксильной, гидроксильной или трифторметильной группой, или радикалы Ri и R2 или Rs и R4 вместе с замещенными ими атомами азота образуют 3-7-члеиное гетероциклическое кольцо с I-3 гетероатомами, незамещенное, моно- или дизамещенное арильной, незамещенной или замещенной гидроксилом низщей алкильной группой, атомом галогена или трифторметильной группой;

Rs - атом водорода, низщая алкильная группа с 1-3 атомами углерода или арильная группа предпочтительно с 1 кольцевой системой;

Z - атом галогена или низшая алкильная или алкоксигрупна с 1-3 атомами углерода;

п - целое число О-2;

и - прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой,

или их солей с кислотами. Эти соединения обладают ценными физиологическими свойствами.

Способ основан на реакции взаимодействия изоцианатов с аминами.

Способ- заключается в том, что соединение общей формулы

20

25

где R, R2, Rb, U, Z и п имеют указанные значения.

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

t}3

HN-R,

где Rs и R4 имеют указанные значения,

и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычны.ми приемами.

Реакцию проводят, например, посредством простого нагревания компонентов без растворителя или в растворителях. В качестве последних используют такие полярные растворители, как хлороформ, этиленхлорид, хлорбензол, нитробензол, а такл:е диметилформамид и диметилсульфоксид, и инертные ароматические углеводороды (бензол и толуол).

Получение исходных соединений.

Гидрохлорид 4-метил-З- (2-морфолиноэтил) 2-ОКСИ-2Н-1 -бензопиран-7-ил изоцианата.

36 г (0,125 моль) 7-амино-4-метил-3-(2-морфолиноэтил) -2-оксо-2Н-1-бензопирана взмучивают в 500 мл абсолютного хлорбензола, охлаждают до -20°С и интенсивно размешивают. Затем через размешанную суспензию пропускают фосген, который при этой температуре сжижается. После увеличения объема приблизительно на 100 мл подачу прекращают, смесь оставляют стоять до достижения комнатной температуры (примерно 1 час), затем медленно подогревают, причем улетучивающийся избыточный фосген, охлаждая, поглощают аммиаком. После одночасового кипячения с обратным холодильником смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и осадок промывают эфиром. Соединение плавится при 231-234°С, разлагаясь, выход почти 1007о от теоретического (44,8 г). Соединение чувствительно к влаге, но в вакууме сохраняется довольно продолжительное время.

Аналогично можно получить:

гидрохлорид {4-метил-З- 2-(4-метил-1-пиперазинил)этил -2-оксо-2Я-1-бензопиран - 7-ил) изоцианата,

гидрохлорид 4-метил-З- (2-пергидроазепиноэтил)-2-оксо-2/ -1-бензопиран - 7 - ил изоцианата,

гидрохлорид 4-метил-З - (2 - пирролидиноэтил)-2-оксо-2Я-1-бензопиран - 7 - ил изоцианата,

гидрохлорид 4-метил-З - (2 - диэтиламиноэтил)-2-оксо-2Я-1-бензопиран - 7-ил изоцианата,

гидрохлорид 4-метил-З- (2-метилциклогексиламиноэтил)-2-оксо-2// - 1-бензопиран-7-ил изоцианата,

гидрохлорид 4,8-диметил - 3 (2-морфолиноэтил)-2-оксо-2Я-1-бензопиран - 7-ил изоцианата,

гидрохлорид 4-метил - 3-(2-окси-3-морфолинопропил)-2-оксо-2Я-1 - бензопиран - 7-ил изоцианата,

гидрохлорид 4-метил-З-(2 - окси-3-пиперидинопропил)-2-оксо-2Я-1 - бензопиран - 7-ил изоцианата. Пример 1. (2-Морфолиноэтил) - 4метил-2-оксо-2Я-1-бензопиран-7 - (3-фенил-2-метил-2-пропил) мочевина.

5,3 г (0,015 моль) гидрохлорида 4-метил-З(2-морфолиноэтил)-2-оксо - 2Я-1 - бензопиран7-ил изоцианата суспендируют в 50 мл абсолютного хлороформа. В течение 5 мин при комнатной температуре к суспензии добавляют каплями 5,2 г (0,035 моль) З-фенил-2метил-2-пропиламина, причем температура повышается до 35°С. После дальнейшего двухчасового размешивания прозрачный раствор промывают дважды 2н. раствором карбоната натрия, а затем дважды водой. После этого слой хлороформа сушат над сульфатом натрия, упаривают, а остаток хроматографируют

в растворителе хлороформ/метанол (95 ; 5) на силикагеле. Соединение плавится при 222-224°С, разлагаясь, выход составляет 5 г (72% от теоретического).

Найдено, «/о: С 70,04; Н 7,19; N 9,18.

C27H33N3O4.

Вычислено, %: С 69,95; Н 7,18; N 9,07. Пример 2. (2-Морфолиноэтил)-4-метил-2-оксо-2//-1-бензопиран-7 - ил - 3-(2-фенилэтил)мочевина.

В суспензию 5,3 г (0,015 моль) гидрохлорида 4-метил-З-(2-морфолиноэтил) - 2-оксо-2Я1-бензопиран-7-ил -изоцианата в 30 мл абсолютного хлороформа при комнатной температуре, размешивая, добавляют по каплям

2,05 г (0,017 моль) 2-фенилэтиламина, растворенного в 5 мл абсолютного хлороформа (температура повышается примерно на ). После одночасового размешивания суспензию промывают 2 н. раствором карбоната натрия,

осадок отсасывают, затем промывают изопропиловым эфиром и в колонне из силикагеля очищают растворителем хлороформ/метанол (9: 1). Соединение плавится при 278-28ГС, разлагаясь, выход составляет 2,2 г (33,8% от теоретического). Найдено, %: С 68,74; Н 6,73; N 9,77.

C25H29N3O4.

Вычислено, %: С 68,94; Н 6.71; W 9,65.

Пример 3. N - 3-(2-Mopфoлинoэтил)-4мeтил-2-oкco-2Я-l-бeнзoпиpaн - 7-ил -4-морфолинокарбоксамид. К суспензии 5,3 г (0,015 моль) гидрохлорида 4-метил-З-(2-морфолиноэтил)-2-оксо - 2Н1-бензопиран-7-ил -изоцианата в 50 мл абсолютного хлороформа при комнатной температуре добавляют по каплям 3 г (0,035 моль) морфолина (температура повышается на

). После двухчасового размешивания прозрачный раствор промывают 2 н. раствором карбоната натрия, а затем водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают и в колонне с силикагелем очищают растворителем

хлороформ/метанол (9:1). Соединение плавится при 269,5-271°С, разлагаясь, выход составляет 3,6 г (64% от теоретического).

Найдено, %: С 63,05; Н 6,84; N 10,41.

CsiHarNaOg.

Вычислено, %: С 62,82; Н 6,78; N 10,47.

Аналогично описанным примерам можно получить

(3-морфолино-2-оксипропил) - 4 - метил-2-оксо-2Я-1-бензопиран - - морфолинокарбоксамид, т. пл. 224-226°С;

(3-пиперидино-2-оксипропил) - 4 - меТИЛ-2-ОКСО-2Я-1 - бензопиран-7-ил -1 - пиперидинокарбоксамид, т. пл. 203-205°С;

(2-пирролидиноэтил) - 4-метил-2-оксо2Я-1 -бензопиран-7-ил -1 -пирролидинокарбоксамид, т. пл. 236,5-238,5°С;

.(2-пергидроазепиноэтил)-4-метил - 2оксо-2Я-1-бензопиран-7 - ил -1-пергидроазепинокарбоксамид, т. пл. 225°С;

Ы-{3- 2-(4-метилпиперазин - 1-ил)этил - 4метил-2-оксо-2Я-1-бензопиран - 7-ил}-4-метил1-пиреразинокарбоксамид, т. пл. 261°С;

(2-морфолиноэтил)-4,8 - диметил-2-оксо-2Я-1-беняопиран - 7-ил -4-морфолинокарбоксамид, т. пл. 240-241°С;

(2-диэтиламиноэтил)-4-метил - 2 - оксо2Я-1-бензопиран - ,3 - диэтилмочевина, т. пл. 190-191°С;

l-{3- 2-(N - циклогексил - N - метиламино) этил -4-метил-2-оксо - 2Я - 1 - бензопиран - 7ил}-3-циклогексил - 3 - метилмочевина,-т. пл. 211°С (разложение);

(2-морфолиноэтил) - 4-метил - 2 - оксо2Я-1-бензопиран-7-ил - 3,3 - диэтилмочевина, т. пл. 219-220°С;

1 (2-морфолиноэтил) -4 - метил - 2 - оксо2Я-1-бензопиран-7-ил -3-грет - бутилмочевина, т. пл. 300°С (разложение);

(2-морфолиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Я-1-бензопиран-7-ил 3,3-быс - (2 - оксиэтил) мочевина, т. пл. 187°С (разложение);

(2-морфолиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Я-2 - бензопиран - - фенилмочевина, т. пл. 290°С;

(2-морфолиноэтил) - 4-метил-2 - оксо2Я-1-бензопиран - (2-оксиэтил - 1-пиперазинокарбоксамид, т. пл. 210°С (разложение);

(2-морфолиноэтил) - 4-метил-2 - оксо2Я-1-бензопиран - 7 - ил - 1-пиперидинокарбоксамид, т. пл. 256°С (разложение);

(2-морфолиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Я-1-бензопиран - 7 - ил -3-циклогексилмочевина, т. пл. 275°С (разложение);

(2-диэтиламиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Я-1-бензопиран - 7 - ил - 3-фенилмочевина, т. пл. 265°С (разложение);

(2-морфолиноэтил) - 4,8-диметил-2-оксо-1-бензопиран-7-ил - 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинокарбоксамид, т. пл. 186-187°С;

(2-морфолиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Я-1 - бензопиран - 7 - ил мочевина, т. пл 300°С (разложение);

(2-морфолиноэтил) - 4-метил-2 - оксо2Я-1-бензопиран - 7 - - метил - 4 - морфолинокарбоксамид, т. пл. 256-257°С (разлол ение);

(2-морфолиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Я-1-бензопиран - 7 - ,3-диизопропилмочевина, т. пл. 215°С (разложение);

(2-морфолиноэтил) - 4 - метил-2-оксо2Я-1-бензопиран-7 - ил - 3-грег-бутил-3-(2оксиэтил) мочевина, т. пл. 175-176°С (разложение);

(2-морфолиноэтил)4,8-диметил-2 - оксо2Я-1-бензопиран - 7 - ,3-бис-(2-оксиэтил) мочевина, т. пл. 201-202°С;

(2-морфолиноэтил)-4 - метил - 2-оксо2Я-1-бензопиран - (4-метилфенил)мочевина, т. пл. 295°С (разложение);

(2-морфолиноэтил)-4 - метил - 2-оксо2Я-1-бензопиран - (4-хлорфенил) мочевина, т. пл. 290°С (разложение);

(2-морфолиноэтил) - 4-метил - 2-оксо2Я-1-бензопиран-7-ил - 2-метил - 1-азиридинокарбоксамид, т. пл. 200°С (разложение);

(2-морфолиноэтил),-4 - метил - 2-оксо2Я-1-бензопиран - (4 - метоксифенил) мочевина, т. пл. 280°С (разложение); (2-морфолиноэтил)-4 - метил - 2-оксо2Я-1-бензопиран-7-ил -3,3 - дициклогексилмочевина, т. пл. 235°С.

Предмет изобретения

Способ получения производных кумарина общей формулы

R.O

R4-N-C-NH

где RI, Ra, Rs и R4 - одинаковые или различные, атом водорода прямая или разветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная

гидроксильной группой, циклоалкильная, аралкильная или арильная группа, незамещенная или моно- или дизамещенная атомом галогена, низщей алкильной, низшей алкоксильной, гидроксильной или трифторметильной группой, или радикалы Ri и R2 или Ra п R4 вместе с замещенными ими атомами азота образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, незамещенное, моно- или дизамещенное арильной, незамещенной или замещенной гндроксилом низшей алкильной группой, атомом галогена или трифторметильной группой;

Rs - атом водорода, низшая алкильная группа с I-3 атомами углерода или арильная

группа предпочтительно с 1 кольцевой системой;

Z - атом галогена или низшая алкильная или алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода;

ti - целое число О-2;

и - прямая или разветвленная низшая алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой,

или их солей с кислотами, отличающ и и с я тем, что соединение общей формулы

I

/J-n-N-.R5

f

RS

в которой Ri, R2, Rs, и, Z и n имеют указанные значения,

нодвергают взаимодействию с соединением об щей формулы

Пда-Нц

где RS и R-i имеют указанные значения, н выделяют целевой нродукт или переводят его в соль обычными приемами.