Способ получения производных 2-пиридинтиоацетамида Советский патент 1975 года по МПК C07D31/48 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ПИРИДИНТИОАЦЕТАМИДА

Изобретение относится к новому способу получения неописанных ранее производных 2пиридинтиоацетамида, являющихся лекарственными веществами.

Предлагается способ получения производных 2-пиридинтиоацетамида общей формулы

g

II /Kg

II /

(;н,,(:-

Е.

в которой RI - водород, низщий алкил, алкоксил или галоген;

п - целое число от 1 до 4, включая и тот случай, когда (Ri)2 образует щестичленное кольцо, присоединенное к пятому и щестому атомам пиридиниевого кольца;

R2 и Rs - водород, низшие алкилы, аралкилы, арилы, включая и тот случай, когда R2 и Ra образуют со смежным атомом азота гетероциклическое кольцо;

при условии, что RI - водород, один из R2 или Ra - водород, а другой отличен от водорода, или R2 и Rs образуют гетероциклическое кольцо.

RI-Rs в случае низщих алкилов могут быть одинаковыми и различными.

Предпочтительно, чтобы низщий алкил содержал до 4 атомов углерода, а именно, метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, втор- и трет-бутл.

RI - алкоксил предпочтительно включает те же алкильные группы.

Радикал (Ri)2 образовывать щестичленное кольцо, присоединенное к пятому и щестому атомам пиридиниевого кольца, дополняющим его до хинолиниевого, дигидрохинолиниевого и тетрагидрохинолиниевого.

RI - галоген может быть атомом хлора, брома, йода или фтора.

R2 или Ra - аралкил может быть бензилом, фенилэтилом, R2 или-Rз - арилы могут быть фенилом, нафтилом.

Гетероциклическое кольцо, образованное R2 и Rs совместно со смежным атомом азота, может быть пяти- или щестичленным, например пирролидином, пиперазином, пиперидином, морфолином.

Способ заключается в том, что производные 2-пиридинацетамида общей формулы

SXvМ л

о

в которой Ri--Кз и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галоидирующими агентами. Полученное при этом вещество обрабатывают сероводородом, а целевые продукты выделяют в виде свободного основания или соли.

Производные 2-пиридинтиоацетамида общей формулы I могут образовывать с соответствующей кислотой кислые соли или с галоидными алкилами четвертичные аммониевые соли.

В качестве кислот можно применить неорганические кислоты (например, хлористоводородную, азотную, фосфорную кислоты и т. п.) или органические кислоты (уксусную, пропионовую, щавелевую, янтарную, яблочную, малеиновую, малоновую, виннокаменную, бензойную, толуолсульфо-, метансульфокислоты и т. п.) или же образовать четвертичные аммониевые соли (например, 1-метилпиридин хлорид, 1-метилпиридин бромид, 1-метилпиридин йодид, 1-этилпиридин бромид, 1-метилпиридин йодид, 1-этилпиридин йодид и т. д.).

в качестве галоидирующих агентов могут быть использованы, например, фосген, галоидные соединения фосфора (в частности, хлорокись фосфора, трех- или пятихлористый фосфор, хлорангидрид/пирофосфорной кислоты), серы (в частности, хлористые тионил или KCN ..

-(Vi-№i i,

П

-(jH COOCfjHs

a

i

Соединение (a) подвергают реакции с цианистым калием в водном спирте в присутствии йодистого калия, полученное соединение (в) подвергают действию раствора хлористого водорода в спирте, а полученный эфир (с) вводят в реакцию с соответствующим амином формулы

R,

HN( Ч,

Полученное соединение формулы I может быть преобразовано в кислую или четвертичную аммонийную соль.

Пример 1. К раствору 1,0 г Ы-метил-2пиридинацетамида в 6 мл пиридина прикапывают при охлаждении льдом 0,5 мл хлорангидрида пирофосфорной кислоты. Через 20 мин в реакционную смесь в течение 5 мин пропускают сероводород, после чего колбу закрывают и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час. Пиридин испаряют.

сульфурил). Наиболее предпочтительно применение галоидных соединений фосфора. Количество применяемого галоидирующего агента колеблется от 0,1 до 2 молей на 1 моль соединения формулы I.

Реакцию галоидирования проводят, например, в интервале температур от - 20 до + 30 предпочтительно при охлаждении в присутствии растворителя - диэтилового эфира, бензола, петролейного эфира, пиридина или хинолина.

Продукт можно выделить и очистить, .либо без выделения ввести дальше в реакцию с сероводородом.

Реакцию с сероводородом проводят обычна при температуре от - 20 до -f 50° введением газообразного сероводорода в реакционную систему, в количестве не менее 1 моля на 1 моль соединения формулы И, но обычно количество сероводорода должно быть больше, достигая 20 молей на 1 моль.

Полученное вещество общей формулы I выделяют известными способами, например испарением растворителя.

Исходные соединения общей формулы П приготавливают обычными способами, например, по схеме

(6)

.S.J ggHgOH 2 1СГ

нИ

xRo

CHH-CN:

(Ri)n

II Kj

no

к остатку добавляют воду, поташ и этилацетат, смесь сильно встряхивают. Органический слой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель.

После охлаждения к остатку прибавляют петролейный эфир, выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанола и петролейного эфира. Получают Ы-метил-2-пиридинтиоацетамид с т. пл.

89-90°С.

Его гидрохлорид получают действием спиртного раствора хлористого водорода. Температура разложения 215-220°С. Пример 2. К смеси 1,0 г М,Н-диметил-2пиридинацетамида и 6 мл пиридина прикапывают при охлаждении 0,5 мл хлорангидрида пирофосфорной кислоты. Через 20 мин в реакционную смесь пропускают в течение 10 мин сероводород. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи в закрытом состоянии.

Пиридин испаряют, к остатку добавляют воду, поташ и хлороформ. Смесь хорошо встря

R. (положение)

NHCHa

Н

Таблица

Галоидирующий агентТочка плавления, °С

215-220 (разложение,

Хлорокись или пентахлорид фосфора гидрохлорид)

Н

156,5-158

Хлорангидрид пирофосфорной кислоты

-NHj

СНз(6)

СНз(5) То же

CsH,(6)

СНз(З)

СНз(4)

СНзО(4)

СаН50(4)

(5,6)

-МНСНз

СНз(6)

-NHQHs

То же -NHCH-jCHaCHj -NHCH.,CHjCHjCH3

-NHCHa

-„(

СНз(6)

«H,

/CjHs

То же

VCjHs

-o

Н

-NHCHa-CaH.

194-198 (разложение,

о же гидрохлорид)

209-211 (разложение, гидрохлорид)

220-222 (разложение, гидрохлорид)

214-216 (разложение, гидрохлорид)

200-201 (разложение, гидрохлорид)

165-166 (разложение, гидрохлорид)

103-105

216-217 (разложение, гидрохлорид)

185-186 (разложение, гидрохлорид) 73-74

152-154 (разложение, гидрохлорид)

146-148 (разложение, гидрохлорид)

130-131

142-145 (разложение, гидрохлорид)

154-156 (разложение, гидрохлорид)

195-196 (разложение, гидрохлорид)

198-200 (разложение, гидрохлорид)

171-172 (разложение, гидрохлорид)

180-181(гидрохлорид)

кивают. Органический слой отделяют, сушат безводным поташом и концентрируют. Концентрат пронускают через колонну, заполненную силикагелем (3,0X2 см, размер частиц 0,05-0,2 мм), элюируют смесью уксусная кислота-хлороформ (объемное соотношение 1:1).

Элюат концентрируют и обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода. Получают 0,45 г Ы,Ы-диметил-2-пиридинтиоацетамида гидрохлорида с т. нл. 175-177С.

Аналогично получают соединения формулы

приведенные в таблице.

Пример 3. В раствор 1,5 г М-метил-2пиридинацетамида в 10 мл пиридина прибавляют при охлаждении льдом 0,7 мл хлористого тионила. Через 1 час в реакционную смесь в течение 5 мин пропускают сероводород, затем продукт герметизируют и выдерл ивают в течение суток.

Смесь обрабатывают аналогично примеру 2 и получают 1,1 г гидрохлорида Н-метил-2-пиридинтиоацетамида с температурой разложения 215-220°С.

Пример 4. Получают аналогично примеру 3, но вместо хлористого тионила применяют фосген. Получают гидрохлорид Ы-метил-2пиридинтиоацетамида, аналогичный предыдущему.

Предмет изобретения

Способ получения производных 2-пиридинтиоацетамида общей формулы

R,

/ Ж Е,

в которых RI - водород, низший алкил, алкоксил или галоген;

п - целое число от 1 до 4, включая и тот случай, когда (Ri)2 образует шестичленное кольцо, присоединенное к пятому и шестому атомам пиридиниевого кольца;

R2 и Кз - водород, низшие алкилы, аралкилы, арилы, включая и тот случай, когда R2 и RS образуют со смежным атомом азота гетероциклическое кольцо; при условии, что Ri- водород, один из Rg или Rs - водород, а другой отличен от водорода, или R2 и Rs образуют гетероциклическое кольцо,

или их солей, отличающийся тем, что производное 2-пиридинацетамида общей формулы

си,сХ(п)

IR

iln

О

в которой п, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с галоидирующим агентом, полученное при этом вещество обрабатывают сероводородом, а целевой продукт выделяют в виде основания или соли известными способами.