Способ получения соединепий общей формулы I заключается в том, что 4-аминоалкилизотиазол общей формулы
R,
an
N R
где Ri, R2 и я имеют указанные значения, или его соли подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
У-С-
IIR
N-X
или его солями, где X - остаток Rs, или X и Y вместе с CN-двойной связью образуют CN-тройную связь (нитрилгрунпу), или У - отщепляемый остаток, например, низщий алкилмеркапто-, низший алкокси- или ниразолостаток или амино- или низшая алкиламиногруппа, и при необходимости переводят полученное соединение в другое или в соль.
Соединениями формулы III являются, например, S-низшие алкилизотиомочевины, например S-метил-, S-этил-, S-пропил- или S-бутилизотиомочевины, О-пизшие алкилизомочевины, например О-метил- или О-этилизомочевины, цианамиды, 1-гуанилниразолы или гуанидины, или их соли в особенности такие, которые содержат неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, фосфорную, азотную или преимущественно серную кислоту. 1-Гуанилпиразолы могут иметь в ядре заместители, например низшую алкильную группу в положении 3 и/или 5. Из указанных соединений формулы 1П применяют преимущественно этерифицирова-нные в простой эфир изотиомочевины или изомочевииы.
Исходные вещества в основном известны. Если ОНИ являются новыми, то их можно получить известными способами. Так, необходимые аминоалкилизотиазолы общей формулы П получают из соответствующих производных галогеналкилов, которые, в свою очередь, получают, исходя из соответствующего 4-алкилизотиазола, галоидированием с N-raлоген-сукцинимидом, преимущественно бромированием с N-бром-сукцинимидом. Полученный 4-(а-галогеналкил)-изотиазол затем гидролизуют или гидразинолизуют аммиаком, отдающим аммиак соединениям, или гидразинолизуют аммиаком, отдающим аммиак соединениям, или преимущественно фталимидом щелочного металла, например фталимидом калия, до получения соответствующих 4-(а-аминоалкил)-изотназолов. Их можно получить и восстановлением 4-алканоил-изотиазолов при помощи простых или комплексных гидридов легких металлов и этерификацией в сложный эфир полученных спиртов реакционноспособными производными соответствующих кислот, например галогенидамн тионила
или фосфора или оксигалогенидами тионила или фосфора. Полученные 4-(а-галогеналкил)изотиазолы можно подвергать взаимодействию с цианидами щелочных металлов и полученные нитрилы можно восстанавливать при помощи, например, каталитически активированного водорода, как водорода в присутствии никеля Ренея, или при помощи указанных комплексных гидридов легких металлов, например алюмогидрида лития, до получения 4-(р-аминоалкил)-изотиазолов. Их можно получить и восстановлением, например каталитическим гидрирование.м оксимов, которые можно получить из указанных 4-алканоил-изотиазолов.
Полученные 4-(а- или р-аминоалкил)-изотиазолы можно превращать известными способами, например взаимодействием с нитритом натрия в кислой среде и гидролизом полученной соли диазония нагреванием ее водного раствора до образования азота, в соответствующие 4-(ос- или р-оксиалкил)-изотиазолы. Последние можно перевести галогенидами тионила или фосфора в галогениды, из
которых получают взаимодействием с цианидами щелочных металлов и восстановлением полученных нитрилов 4- (7- или б-аминоалкил)-изотиазолы. Цианамид общей формулы III можно получить из нитрозогуанидина in situ, например, метилцианамид из 1-нитрозо-З-метилгуанидина.
Полученные соединения можно перевести друг в друга известными способами. Таким
образом, можно заместить незамещенный гуа нндин путем аминолиза моноалкиламинами. Указанный способ можно провести обычным образом при комнатной температуре, при охлаждении или нагревании под нормальным или повышенным давлением и при необходимости в присутствии или отсутствии разбавителя, катализатора или конденсирующего средства. Можно провести процессы взаимодействия и в атмосфере инертного газа, например азота.
В зависимости от условий реакции получают новые соединения в свободном виде или в виде их солей, в особенности солей с кислотами. Полученные соли можно перевести в
другие соли или в соответствующие свободные соединения, например, обработкой основаниями, как гидроокисями щелочных металлов, или ионообменниками. Соли с кислотами, которые можно применять и в качестве
промежуточных продуктов, например, для очистки свободных соединений (например, переводом свободного соединения в соль, выделением соли и освобождением свободного соедииепня из соли) или для идентификации
(например, пикраты), являются в первую очередь фармацевтически применяемыми нетоксичными солями с кислотами, например солями, которые содержат неорганические кислоты, например хлористоводородную, бромистоводородную, серную или органические кислоты, например алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические или гетероциклически-алифатические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую, пировиноградную, фенилуксусную, бензойную, 4-аминобензойную, антраниловую, 4-оксибензойную, салициловую, 4-аминосалициловую, эмбоновую, метансульфокислоту, этан-, 2-оксиэтан-, этилен-, галогенбензол-, толуол- и нафталинсульфокислоту, сульфаниловую или N-циклогексилсульфаминовую кислоту. Соли, содержащие кислоты, получают, например, обработкой свободного соединения кислотой или подходящим ионообменником.
Кроме того, можно обрабатывать и соли кислот солями металлов, например солями натрия, бария или серебра кислоты в подходящем растворителе, причем получают нерастворимые неорганические соединения.
Эти или другие соли целевых соединений, например пикраты, можно применять и для очистки полученных оснований тем, что переводят основания в соли, отделяют их и из солей опять освобождают основания.
Полученные рацематы можно разделить на их оптически активные d- и /-формы перекристаллизацией из оптически активных растворителей или обработкой рацемической смеси оптически активной кислотой, преимуществетшо в присутствии подходящего растворителя. Примерами подходящих оптических активных кислот служат d- и /-винная кислота, оптически активные формы яблочной кислоты, миндальной кислоты и другие оптически активные кислоты.
Пример 1.
А. Смесь 4,0 г 4-аминометил-З-метилизотиазола и 4,2 г сульфата 2-метилизотиомочевины нагревают с обратным холодильником до кипения в течение 2 час в 30 мл воды, охлаждают и фильтруют. Твердый остаток перекристаллизовывают дважды из воды и получают N- (З-метил-4-изотиазолил)-метил -гуаН1ТДИТТ в виде сульфата формулы
т
C,H-i-HH-C
Мг
который плавится при 297-300°С. Выход 60%.
Б. Исходный материал для указанного синтеза получают следующим образом. К раствору 4,2 г 4-хлорметил-З-метилизотиазола в 20 мл диметилформамида прибавляют при перемещивании 5,7 г фталимида калия. Смесь в течение получаса нагревают на водяной бане до 80°С, охлаждают и разбавляют
100 мл воды. Затем прибавляют 50 мл хло1)0форма для экстрагирования органических частей. Слой хлороформа промывают 30 мл 0,2 и. раствора едкого натра, дополнительно
промывают 30 мл воды и высушивают над сульфатом натрия.
После выпаривания хлороформа и перекристаллизации из смеси растворителей этилацетата/гексана получают производное фталимида формулы
.гн СН7-И
1Г|Г
.
которое плавится при 158-161 °С.
Смесь 5,0 г полученного производного фталимида и 1,5 мл 85%-ного гидразина в 50 мл метанола в течение часа нагревают с обратным холодильником до кипения, причем выделяется твердый остаток. К этой смеси прибавляют 25 мл концентрированной соляной кислоты ц в течение 2 час 30 мин нагревают с обратным холодильником на масляной бане до температуры кипения. Реакционную смесь охлаждают, твердый остаток отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают почти досуха. К остатку прибавляют 10 мл холодной воды и полученную смесь доводят 6 н. раствором едкого натра до щелочного состояния. Затем раствор насыщают твердым хлоридом натрия и несколько раз экстрагируют этплацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и затем выпаривают до получения масла. Полученный 4-аминометил-З-метилцзотиазол формулы
-CH,NH2
СН.
1 1
чперегоняют в виде масла при т. кип. 115- 117°С/6 мм рт. ст.
Пример 2. Смесь 5,1 г 4-аминометил-Зметилизотиазола и 10 г N, N-S-триметил-изотиомочевины в 100 мл этанола в течение 15 час нагревают с обратным холодильником до кипения. После охлаждения реакционной смеси прибавляют 200 мл сухого простого эфира и отфильтровывают выделенный твердый остаток, который перекристаллизовывают из смеси растворителей абсолютного этанола и простого эфира. Полученный гидройодид Ы,Ы-диметил-Н -(3-метил-4-изотиазолил)-метил -гуанидина формулы
, .N-eiij
сн
Т it . Н J
J JI «Н-СНь
плавится при 208-21 ГС.
Пропускают раствор 0,5 г полученного 65 гидройодида в 10 мл воды через колонку, содержащую 10 г анионообменной смолы, представляющий собой сетчатый полистиролкаркас с четвертичными амониевыми группами в виде хлорида, и затем колонку, дополнительно промывают 50 мл воды. Комбинированные элюаты выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси спирта/простого эфира. Таким образом, получают N, М-диметил-Н -(3-метил-4 - изотиазолил)метил -гуанидин в виде гидрохлорида с т. пл. 225-227°С.
Пример 3. Смесь 12,0 г 5-аминометил-Зметил-изотиазола и 12,0 г сульфата 2-метил-2изотиомочевины в 50 мл воды в течение 2 час нагревают с обратным холодильником до температуры кипения. После охлаждения выделяется твердый остаток, который отфильтровывают, промывают холодной водой и перекристаллизовывают из воды в присутствии животного угля.
Получают N- (З-метил-изотиазолил-5) - метилгуанидин в виде сульфата (2:1) формулы
-
,
rb-NH-CV-iHoSQ,,
Шг
который плавится при 230-232°С.
Пример 4.
А. Смесь 3,5 г 3-аминометилизотиазола и 4,2 г сульфата 2-метил-2-изомочевины нагревают с обратным холодильником до кипения в течение 2 час в 15 мл воды, охлаждают, фильтруют и остаток промывают холодной дистиллированной водой. Полученный продукт перекристаллизовывают из дистиллированной воды в присутствии животного угля и получают N- (3-изотиазолил - метил) -гуанидин в виде сульфата (2:1) формулы
т ,
СНот CH,-NH--C:: 1/2НгйО,
N
который плавится при 232-234°С.
Б. Исходный материал для указанного синтеза получают следующим образом. К раствору 16,2 г 3-бромметил-изотиазола в 60 мл диметилформамида прибавляют по порциям при перемешивании 17,5 г фталимида калия. Температура реакционной смеси повышается до 60°С. Затем смесь в течение часа нагревают на масляной бане до 80°, охлаждают, прибавляют 100 мл хлороформа и 200 мл воды и затем перемешивают. Слои хлороформа отделяют, промывают 0,2 н. раствором едкого натра и водой, высушивают и выпаривают. Твердый остаток растирают в порошок с простым диэтиловым эфиром, фильтруют и высушивают. Получают соответствующее производное фталимида с т. пл. 121 - 124°С.
Смесь 15,0 г :1олучеи юго производного фталимида и 5,0 г гадразингидрата в 150 мл метанола в течение часа нагревают с обратным холодильником до кипения. Реакционн ю смесь охлаждают до 10°С, обрабатывают 75 мл концентрированной соляной кислоты и
еще 3 часа нагревают с обратным холодильником до 130°С. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют, осадок промывают водой. Полученный фильтрат выпаривают почти досуха и остаток охлаждают до 5°С и осторожно доводят 4 н. раствором едкого натра до основного состояния.
Полученный раствор насыщают хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом в количествах 3X200 мл. Экстракт этилацетата
выпаривают, причем получают 3-амипо-метилизотиазола.
Предмет изобретения
1. Способ получения производных изотиазола общей формулы
1.-.N-R,,
n-bb-C,,H,,,-.NH-Cfi)
i R,.
где Ri и - независимо друг от друга водород или низший алкильный остаток;
Rs и R4 - независимо друг от друга водород, низший алкильный остаток или остатки Rs и R вместе - низший алкиленовый остаток, посредством которого связанные с ним атомы азота отделены по меньшей мере двумя атомами углерода, причем каждый из заместителей RI и Rs и боковая цепь
м-к,
с„и,„ мн-«:
NH -к,.
могут находиться в одном из положений 3,4 и 5;
п - целое число от 1 до 4, их таутомерных соединений или солей, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию 4-аминоалкилизотиазол общей формулы
(.г,-Ш
,
где Ri, R2 н п имеют указанные значения, или его соли с соединением общег формулы
Н
11
-N
R.
(Ill)
N-X
или его солями, где X - остаток Ra, или X и У вместе с CN-двойцой связью образуют CNтройную связь (нитрилгруппу), или Y-низший алкилмеркапто-, низший алкокси или пиразолостаток, или амино- или низшая ал9киламиногруппа, и полученное соединение известным способом выделяют в свободном 10 виде или переводят в соль и/или разделяют смесь изомеров на отдельные изомеры.
