Способ получения производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6н-тиазоло(5,4- )азепина Советский патент 1975 года по МПК C07D99/10 

лы III проводят комплексными гидридами металлов, предпочтительно алюмогидридом лития, или водородом в присутствии катализаторов гидрогенизации, например, па катализаторе медь-окись хрома. Восстановление комплексными гидридами металлов обычно проводят в безводном растворителе, например эфире, тетрагидрофуране, диоксане. Реакцию проводят при температуре от ОС до температуры кипения применяемого растворителя. Целевой продукт выделяют в виде основания или его солей.

Производные 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепииа обычными методами могут быть переведены в соли таких кислот, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, винная, янтарная, лимонная, адипиновая, эмбоновая, фумаровая, малеиновая. Пример 1. Дигидрохлорид 2-амино-6-бензил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло {5,4-d) азепина

К 3,78 г (100 ммолей) алюмогидрида литяя в 100 мл абсолют1ного тетрагидрофураиа при комнатной температуре порциями добавляют 27,3 г (100 ммолей) 2-амино-6-бензоил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина. После пятичасового кипячения избыток алюмогидрида лития разлагают водой и фильтрат осадка гидроокисей упаривают в вакууме. Осадок растворяют в этаноле, подкисляют раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте и смешивают с этилацетатом, фильтрацией отделяют кристаллы с т. пл. 232°С. Выход 70% теоретического.

Пример 2. Дигидрохлорид 2-амино-6-этил-4,5,7,8-тетрагидро- бН -тиазоло (5,4-d) азепина

Получают из 2-амино-б-ацетил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина (т. пл. гидрохлорида 210°С) и алюмогидрида лития аналогично примеру 1. Выход 45% от теории, т. пл. 228°С.

Вычислено, %: С 39,95; Н 6,35; N 15,54. CsHisNsS 2HCI (270,22). Пайдено, %: С 40,00; Н 6,45; N 15,32. Пример 3- Дигидрохлорид 2-амино-б-(4-фторбензил) -4,5,7,8-тетрагидро- бН -тиазоло(5,4-d) азепина.

Получают из 2-амино-6- (4-фтор-бензоил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло- (5,4-d) азепина по способу примера 1, т. пл. 236°С (разлагается) .

Пример 4. 2-Этиламино-6-бензил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепин

9,0 г (30 ммолей) 2-ацетамидо-6-бензил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло- (5,4-d) эзепина порциями добавляют к 10,6 г (280 ммоля.м) алюмогидрида лития в абсолютном тетрагидрофуране при комнатной температуре. Затем в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения разлагают избыток алюмогидрида (лития с этилацетатом, гидроокиси осаждают водой, отфильтровы.Вают и остаток при упаривании церекристаллизовывают из небольшого количества этапола. Выход 2 г (23% теории), т. пл. 85-86°С.

Вычислено, %: С 66,90; Н 7,36; N 14,61. CisHaiNsS (287,42). Найдено, %: С 66,76; Н 7,18; N 14,42.

Аналогично получены приведенные ниже соединения.

Дигидрохлорид 2-амино-6- (4-хлорбензил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амипо-6- (4-хлорбензил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 243°С.

Дигидрохлорид 2-амино-6- (3-хлорбензил)-4,5,7,8-тетр-агидро-6П-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (3-хлорбензоил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 244°С.

Дигидрохлорид 2-амино-6- (3,4-дихлорбеизил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (3,4-дихлорбензоил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 246°С (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино-6- (2,6-дихлорбензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепииа получают из 2-амино-6- (2,6-дихлорбензоил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d)азепина, т. пл. 240°С (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино-6- (2,4-дихлорбензил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (2,4-дкхлорбензоил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 230°С (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино- 6 - (4-бромбепзил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азецина получают из 2-амино-6- (4-бромбеизоил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азеци«а, т. цл. 25ГС (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино-6- (2-бромбензил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амиио-6 - (2-бромбензоил)-4,5,7,8-тетрагидро- бН-тиазоло (5,4-d) азепина, т. ил. 233°С (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино- 6 - (3-бромбензил) -4,5,7,8 - тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепи,иа получают из 2-аМиио-6- (3-бромбеизоил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепииа, т. пл. 255°С.

Дигидрохлорид 2-амино-6- (4-метилбензил) -4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (4-метилбензоил) -4,5,7,8-тетрагидро- бН -тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 239°С.

Дигидрохлорид 2-амино-6 - (2-.метилбензил) -4,5,7,8-тетрагидро- бН -тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-б- (2-метил,бензоил) -4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 24ГС (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино-6 - (3-метилбеизил) -4,5,7,8-тетрагмдро- 6Н -тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-б- (3-метилбензоил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. ,пл. 233°С (разл.).

Дигидрохлорид 2-ИМИ1НО-6- (трифторметилбензил) -4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d)

азепииа получают из 2-амиио-6- (4-трифторметилбензоил) - 4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 237-238°С.

Дигидрохлорид 2-амино-6-метил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6-формил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d)) азепина, т. пл. 257°С (разл.).

2-Амино- б -пропил-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амнно-6-прОпионил-4,5,7,8-тетрагидро -6Н- тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 145°С.

Дигидрохлорид 2-амино-6-н-бутил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амиио-6-н-бутирил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 254- 256°С (разл.).

Дигидрохлорид DL-2-амино-б-бутил- (2)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6- (а-метилпропионил)-4,5,7,8-тетрагидро- 6Н -тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 236°С (разл.).

Дигидрохлорид 2-амино-6-гексагидробензил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-амино-6-гексагидробензоил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 240°С (разл.).

Дигидрохлорид 2-метиламино-6-этил-4,5,7, 8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-метиламино-6-ацетил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 20б°С (разл.).

Дигидрохлорид 2-этиламино-б-этил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-ацетамидо-б-этил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 23ГС (разл.).

Дигидрохлорид 2-пропиламино-б-этил-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-пропиониламино-б-этил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 228°С (разл.).

Дигидрохлорид 2-изопропиламино-б-этил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина получают из 2-изопропиламино-б-ацетамидо-4,5,7,8-тетрагидро- бН -тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 244°С (разл.).

2 - Этиламино- б -аллил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепин получают из 2-ацетамидо-б-аллил- 4,5,7,8 -тетрагидро-бН- тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 60°С.

2-н-Амиламино - б - аллил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепин получают из 2пентаноиламино - б - аллил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. ниже 20°С.

2-Метиламино - б - бензил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепин получают из 2метиламино- б -бензоил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 117°С.

2-Этиламино- б -бензил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепин получают пз 2-апетамидо- 6 -бензил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 8б°С.

2-Г1ропиламипо- б -бепзил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепин получают из 2-пропиониламиио - 6 - ,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина, т. пл. 80°С.

2-Изопропиламино- 6 -бензпл-4,5,7,8-тетрагпдро-бН-тиазоло (5,4-d) азепин получают из 2-изопропиламипо-6-бензоил- 4,5,7,8- тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азеппна, т. пл. 9б°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро- бН -тиазоло (5,4-d) азеninia общей формулы I

)- чн:-Е.

где RI - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с одним-четырьмя атомами углерода, аллил, циклоалкнл, гексагидробензил, фенил, фенилэтил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, одной-тремя метокси-, трифторметильной, алкильной с одним-тремя атомами углерода группами бензил;

R2 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с одним-пятью атомами углерода, аллил, циклоалкил, фенил, фенилэтил, бензил,

или их солей, отличающийся тем, что б-ацил-4,5,7,8-тетрагидро- бН -тиазоло (5,4-d) азепин общей формулы II

y-liH-Ko

S

где RZ имеет указанные значения,

Rl - ацил с одним - четырьмя атомами углерода, гексагидробензоил, фенилацетил. незамещенный или за.мещенный в кольце одним или двумя атомами галогена, одной-тремя метокси-, трифторметильной, алкильной с одним - тремя атомами углерода группами бензоил,

или 2-ациламидо-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-т11азоло (5,4-d) азепин общей формулы III

-Я

iгде RI - имеет указанные значения и Ra - ацил с одним-пятью атомами углерода, бейзоил, фенилацетил,

подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановлеппе проводят в среде растворителя.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем. 7 что восстановление проводят при температуре от 0°С до температуры кипения применяемого растворителя. 4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, 8 что восстановление проводят комплексными гидридами металло1В. 5. Способ по н. 4, отличающийся тем, что восстановление проводят алюмогидридом ли