Способ получения производных оксазоло(4,5- ) азепина Советский патент 1975 года по МПК C07D95/00 C07D41/08 C07D85/44 

пинона-4 с эквивалентом хлора, брома или йода. Полученные соединения обычными методами можно нереводить в их кислотноаддитивные соли с неорганической или органической кислотой. В качестве кислоты пригодны, нанример, соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, винная, янтарная, лимонная, адиииновая, метилен-б«с-(2-оксинафтойная), фумаровая или мелиновая кислота.

.Применяемые в качестве исходных веществ соединения обш.ей формулы II получают галогеиированием соответствующих гексагидроазепинонов-4 эквивалентным количеством хлора, брома или йода в ледяной уксусной кислоте или хлороформе. Полученные таким образом соединения общей формулЕл II не требуют очистки.

Пример 1. 2-Амино-4,5,7,8-тетрагидробН-оксазоло 4,5-d азепиндигидрохлорид.

22,8 г (100 ммолей} 5-бромгексагидроазенинон-(4)-гидрохлорида, полученного бромированием 14,9 г (100 лишлеы) гексагидроазепиноп (4) гндрохлорида с 1.6 г (100 мхолен брома в 300 мл ледяной уксусной кислоты, с 30 г (500 ммолеи) мочевины смещивают и нагревают приблизительно до 65° С. Охлажденный раствор растворяют в воде, с помощью едкого натра, подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Полученное после сушки и отгонки хлороформа сырое основание очищают на колонне с силикагелем (диаметр 3 см., высота 40 см, растворитель - метанол), с по.мощью изопропанольной соляной кислоты переводят в дигидрохлорид, который перекристаллизовывают из метанола. Выход продукта 11 г (48,7% от теории); т. пл. 248° С (разложение).

Найдено, % С 37,40; Н 5,88; N 18,45

CyniiNaO 2НС1 (мол. в. 226,11)

Вычислено, %: С 37,18; Н 5,80; N 18,58.

Реакцию МОЖНО проводить также в таких растворителях, как диметилформамид, ледяная уксусная кислота, грег-бутаиол или изопропа нол.

Пример 2. 2-Амино-6-ацетил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-оксазоло 4, азепингидрохлорид.

14,3 г (61 лшоль) 1-ацетил-5-бромгексагидроазепинона-(4), полученного бромированием 1-ацетилгексагидроазепина-(4) бромом в хлороформе, тщательно смешивают с 18,5 г (308 ммолей мочевины и в течение 6 час нагревают до 60-70° С. Охлажденный расплав растворяют в воде, с помощью карбоната калия подщелачивают и экстрагируют .хлороформом. После сушки и отгонки экстрагирующего агента сырое основание растворяют в ацетоне, переводят в гидрохлорид и перекристаллизовывают из изопропанола с добавлением активированного угля. Выход продукта 8 г (67,2% от теории); т. пл. 178° С

Найдено, %: С 55,40; Н 6,71; N 21,40

СдНрМзОг (мол. в 195,22).

Вычислено, %: С 55,38; Н 6,71; N 21,53

Т. пл. гидрохлорида 222° С (разложение). Пример 3. 2-Амино-6-ацетил-4,5,7,8-тетрагидро-бН-оксазоло 4,5-cf азепин.

14,3 г (61 лшоль) 1-ацетил-5-бромгексагидроазепинона-(4) и 18,5 г (308 ммолеи мочевины в 60 мл изопропанола в течение 2- 3 час нагревают до кипения. После отгонки растворителя полученный остаток растворяют в воде, с помощью едкого натра устанавливают значение рН 10 и экстрагируют хлороформом. Полученное сырое основание перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход продукта 4 г (33% от теории)т. пл. 178° С.

Гидрохлорид получают прибавлением к спиртовому раствору основания изопропапольной соляной кислоты, т. пл. 222° С (разложение).

Пример 4. 2-Амино-6-бутирил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н - оксазоло 4,5-а азепингидрохлорид.

Получают из 1-бутирил-5-бромгексагидроазепинона-(4) и мочевины согласно примеру 2. Выход продукта 41% от теории; т. пл. 132-138° С. Т. пл. гидрохлорида 182-184° С. Найдено, %: С 59,20; Н 7,66; N 18,92. CiiHirNsO (мол. в. 223,28) HCI (мол. ъ. 259,74).

Вычислен.0, %: С 59,17; Н 7,67; N 18,92 При м е р 5. 2-Амино-6-изобутирил-4,5,7,8тетрагидро-бН-оксазоло 4,5-uf азепин.

Получают из 1-изобутирил-5-бромгексагидроазепипона-(4) и мочевины согласно примеру 2. Т. пл. основания 18,0° С. Найдено, %; С 59,40; Н 7,68; N 18.62 СнН.т.МзОг (мол. в. 223,28). Вычислено, %: С 59,17; Н 7,67; N 18,82 Пример 6. 2-Амино-6-кротоноил-4,5,7,8тетрагидро-бН-оксазоло 4,5-с/ азепин. .Получают из 1-кротоноил-5-бромгексагидроазепииоиа-(4) и мочевины согласно примеру 2. Т. пл. основания 168° С.

Найдено, %: С 60,00; Н 6,68; N 19.00 CiiHisNsOs (мол. вес. 221,25). Вычислено, %: С 59,71; Н 6,83; N 18,99.

П р и м е р 7. 2-Амино-6-фснклацетил-4,5,7,8тетрагидро-бН-оксазоло 4,5-t/ азепин.

.Получают из 1-фенилацетил-5-бромгексагидроазенинона-(4) и мочевины согласно примеру 2. Т. пл. основания 214° С.

Найдено, %: 65,90; Н 6,30; N 15,40 Ci5H,7N3O2 (мол. в. 271,32) Вычислено, %; С 66,40; Н 6,31; N 15,40. Пример 8. 2-Амино-6-бензоил-4,5,7,8тетрагидро-6Н-оксазоло 4,5-d азепингидрохлорид.

Получают из 1-бензоил-5-бромгексагидроазепинона-(4) и мочевины согласно примеру 2. Т. пл. гидрохлорида 210° С. Найдено, %: С 57.20; Н 5,61; N 14,06 Ci4H,5N302- НС1 (мол. в. 293,75). Вычислено, %: С 57,20; Н 5,50; 14,32. Пример 9. 2-Амино-6-(4-хлорбензоил)4,5,7,8-тетрагидро-6Н-оксазоло 4,5-rf азепингидрохорид.

Получают из 1-(4-хлорбензоил)-5-бромгексагидроазепинона-(4) и мочевины согласно примеру 2. Выход продукта 14% от теории, т. пл. основания 232, 233° С; т. пл. гидрохлорида 233-240° С.

Найдено, %: С 57,60; Н 4,79; N 14,38

Ci4Hi4ClN3O2 (мол. в. 291,74)

|Вычислено, %: С 57,64; Н 4,84; N 14,40.

Пример 10. 2-Амино-6-(2-метокси-5-хлорбензоил) - 4,5,7,8 - тетрагидро - 6Н - оксазоло 4,5-rf азепин.

Получают из 1-(2-метокси-5-хлорбензил)5-бромгексагидроазепинона-(4) и мочевины согласно иримеру 2.

Выход продукта 31% от теории; т. пл. основания 235° С.

Найдено, %: С 55,80; Н 5,27; N 12,88.

CisHieClNsOg (мол. в. 321,73).

Вычислено, % С 55,99; Н 5,02; 13,65.

Пример 11. 2-Амино-6-никотиноил-4,5,7, 8-тетрагидро-6Н-оксазоло 4,5-rf азепиндигидрохлорид.

Получают из 1-никотиноил-5-бромгексагидроазепинона-(4)-гидробромида и мочевины согласно примеру 2. Т. пл. дигидрохлорида 234-235° С.

Найдено, %: С 47,20; Н 4,99; N 16,98

CisHiAuOa 2HCI (мол. в. 331,20).

Вычислено, %: С 47,14; Н 4,87; N 16,91

Пример 12. 2(Амино-6-изоникотиноил-4, 5,7,8-тетрагидро - 6Н-оксазоло 4,5-d азепиноксалат.

Получают из 1-изоникотиноил-5-бромгексагидроазепинона-(4)-гидробромида и мочевины согласно примеру 2. Т. нл. оксалата 238° С.

Найдено, %: 51,55; Н 4,62; N 16,16

С,зН,4.|О2 (мол. в. 348,3) НООС-СООН.

Вычислено, %: С 51,72; Н 4,63; 16,08.

Пример 13. 2-Амино-6-формил-4,5,7,8тетрагидро-бН-оксазоло 4,5-с азепин.

Получают из 1-формнл-5-бромгексагидроазеиинона-(4) и мочевины согласно примеру 2. Т. пл. основания 178° С.

Найдено, %: С 52,70; Н 6,13.

CsHiiNsOg (мол. в. 181,20)

Вычислено, %: С 53,03; Н 6,12.

Пример 14. 2-Амино-6-гексаноил-4,5,7,8тетрагидро-бН-оксазоло 4,5-rf азепин.

Получают из 1-гексаноил-4-бромгексагидроазепинона-(4) и мочевины согласно примеру 2. Т. пл. основания 142° С.

Найдено, %: С 61,50; Н 8,17; N 16,98

CisHziNsOa (мол. в. 251,33)

Вычислено, %; С 62,13; Н 8,41; N 16,73.

Пример 15. 2-Амино-6-{2-оксиэтил)-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-оксазоло 4,5-rf азепиндигидрохлорид.

5,3 г (21 лоюугь) 1-(2-окснэтил)-5-бромгексагидроазепинон-(4)-гндрохлорнда и 6,2 г мочевины нагревают в 30 мл диметилформамида в течение 6 час до 70-80° С. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, с помощью едкого натра устанавливают значение рН И -12 и тщательио экстрагируют хлороформом. Полученное после сушки и отгонки экстрагирующего агента сырое основание метанолом очищают на колонне с силикагелем (величина зерен 0,05-0,2 лиг) и в ацетоне с помощью изопропанельной соляной кислоты и переводят в дигидрохлорид. Выход продукта 1,2 г (21% от теории); т. пл. 196° С.

Найдено, %: С 39,80; Н 6,49; 15,45

С9Н,5Ыз02 2НС1 (мол. в. 270,17). 10 Вычислено, %: С 39,80; Н 6,49; N 15,45.

П р и .л е р 16. 2-Амино-6-(2-оксипропил)4,5,7,8-тетрагидро-6Н-оксазоло 4,5-й азепиндигидрохлорид.

14,3 г (50 мм.олеи) 1-(2-оксипропил)-55 бромгексагидроазепинон - (4) - гидрохлорида, полученного бромированием 1-(2-оксипропил) - гексагидроазепинон-(4) -гидрохлорида (т. нл. 118° С) в ледяной уксусной кислоте, смешивают с 15 г мочевины и в течение 5- 6 час нагревают до 60-70° С. Охлажденный расплав растворяют в воде, с помощью едкого натра подщелачивают. Сырое основание экстрагируют хлорофором и хроматографируют на колонне с силикагелем с применением метанола в качестве растворителя. Очищенное основание с помощью нзопропанольной соляной кислоты переводят в дигидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси спирт/ацетон.

0 Выход продукта 16% от теории; т. пл. 210°С (разложение).

Найдено, %: С 42,00; Н 6,77; N 14,84.

С,оН,7МзО2-2НС1 (мол. в. 284,17).

Вычислено, %: С 42,26; Н 6,74; N 14,79. 5 Пример 17. 2-Амино-6- 3-оксибутил-(2)4,5,7,8-тетрагидро-6Н-оксазоло 4,5-flt азепиндигидрохлорид.

Получают из 1- 3-оксибутнл - (2)-5-бромгексагидроазепинон (4) -гидрохлорида и мочевины аналогично примеру 16. Выход продукта 20% от теории; т. пл. 211° С.

Найдено, %: С 44,40; Н 7,12; N 13,88

CiiHicjNsOs 2НС1 (мол. в. 298,20)

Вычислено, %: С 44,31; Н 7,10; 14,09 Предмет изобретения

1. Способ получения производных оксазоло 4,5-cf азенина формулы

R-/

-N

I

.

где R - атом водорода, замещенный окси-, карбокси- или карбалкокснгрунной алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный оксигруппой насыщенный или ненасыщенный алифатический ацильный радикал с 1-6 атомами углеродп, незамещенный или залтещенпыи метильнымн или метоксигруппами или атомами галогена бензоильный радикал, пиридннкарбоннльный или фенилацильный радикал,

или их кислотиолддитивных солей, огличающийся тем, что производное 5-галогеназепииона-4 формулы

II-/V (,п

где R имеет указанное значение; Hal - атом хлора, брома или йода, или его киелотиоаддитивную соль нодвергают взаимодействию с мочевиной с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или его соли обычными способами.

2.Способ по п. 1, отличающийся, тем, что взаимодействие проводят в присутствии каталитического количества кислоты.

3.Способ но п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в расплаве.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в среде растворителя.

5.Способ по ни. 1 и 4, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при температуре до точки кипения растворителя.