представляет собой З-пирролин-1-ильную группировку, но также может представлять собой 1,2.5,6-тетрагидро-1-пиридильную группировку. Под атомами галогенов подразумеваются атомы фтора и в особенности хлора. Функционально измененные карбоксильные группы R представляют собой этерифицированные карбоксильные группы, в особенности замещенные в некоторых случаях низшие карбоалкоксильные группы, а также |функциопально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен ,по крайней мере одним атомом азота, подобно тому, как он замещен в некоторых случаях по мере необходимости низшими алкильными группами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в некоторых случаях среди членов пепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной группами, кроме того, циангруппами, а также карбоксильную группу, паходящуюся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли. Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутильный, STO/j-бутильный нли трег-бутильный радикалы. Замещенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замешенные в некоторых случаях преимущественно третичные аминогруппы, причем подобные заместители преимущественным образом отделены от связующего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода. Низшие алкоксильные группировки содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода и могут представлять собой метоксильные, этоксильные, н-пропоксильные, изопропилоксильные или н-бутоксильные группировки. Замещенные в некоторых случаях аминогруппы содержат в своем составе, например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие оксиалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие диалкиламинные группировки, как метиламино-, диметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как пирролидиновые лли пиперидиновые группы, морфолиновые группы или пиперазиновые группы, замещенные в некоторых случаях в положении 4 низщим алкильным остатком. Замещенные в некоторых случаях аминогруппы могут быть образованы также с помощью азотного атома амидной или тиоамидной группировки. В соответствии с настоящим изобретением соединения I могут быть получены, если соединение формулы II где У означает группировку с металлом или свободную или реакционноспособную, функционально измененную оксигруппу; RI и R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты, причем только один из двух реагентов содержит группировку с металлом. Среди группировок, содержащих в своем составе атом металла могут быть атомы щелочного металла - лития, или замещенные атомы щелочноземельных металлов - цинка и кадмия, магния, галогенидная группировка, а также цинкалкильная или кадмийалкильная группировки с низшими алкильными остатками, например магнийхлоридная, магнийбромидная или магнийиодидная группировки, а также цинкметильная, цинкэтильная или кадмийметильная и кадмийэтильная группировки, такая функционально измененная оксильная группа - это сложноэфирная или простая эфирная, а также оксильная группа, находящаяся в форме солей. Реакционноспособные сложноэфирные оксигруппы представляют собой преимущественным образом оксильные группы, этерифицированные такими сильными минеральными или органическими сульфоновыми кислотами, как галогенводородные кислоты, серная, бензолсульфоновые кислоты или алкансульфоновые кислоты на основе низших алканов, например, соляная, бромистоводородная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая кислота или м-толуолсульфоновая кислота, а простая эфирная оксильиая группа, например этерифицированная низшими предельными спиртами алифатического ряда нли низшими арилалкиловыми спиртами, а также гидроксильная группа в виде соли или содержащая в качестве катиона атомы щелочных или щелочноземельных металлов, например натрия, калия или кальция и превращенная в соответствующую солевую форму. Подобные металлосодержащие, сложноэфирные, простые эфирные или алкоголятные соединения, соответствующие формуле II могут быть введены в реакцию с реакционноспособными производными угольной или муравьиной кислот, причем лишь один из двух компонентов реакции должен содержать группировку, имеющую в своем составе атом металла. Металлосодержащие соединения или соединения Гриньяра, соответствующие формуле II, могут быть введены в реакцию с подходящими, несодержащими в своем составе атома метала производными угольной или му,равьиной
кислот, преимущественным образом с двуокисью углерода, а также с соответствующими карбонатами илиэфирами галогенмуравьиной кислоты, например с диэтилкарбонатом, низшими алкиловыми эфирами ортомуравьиной кислоты, среди которых могут быть названы этиловые или пропиловые эфиры, или с такими низшими алкиловыми, фениловыми или низшими фенилалкиловыми зфирами галогенмуравьиной кислоты, в которых низшие алкильные, фенильные или низшие фенилалкильные остатки в некоторых случаях могут быть замешенными, как этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, трет-бутиловый эфир, аллиловый эфир, 2-метоксиэтиловый эфир, фениловый эфир или бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты, или с галогенцианами и карбамоилгалогенидами, например с бромцианом или диэтилкарбамоилхлоридом.
Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в условиях кислой или щелочной среды, например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/или карбоновых кислот или гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергаться алкоголизу или трансаминированию, а кроме того, в результате обработки окисью ртути-П и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы.
Полученные соединения с помощью известных способов могут быть переведены одно в другое.
Так, полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная, серная или га-толуолсульфоновая, а также дициклогексилкарбодиимид, или в присутствии диазосоединений, а-после обработки такими галогенирующими, как тионилгалогенндами, например хлористым тионилом, или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами фосфора или оксихлоридом фосфора полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислоты.
Полученные сложные эфиры могут быть гидролизованы до свободных Кислот, например в результате обработки эфиров подходящими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты щелочных металлов или алкоголяты щелочных металлов. Благодаря обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды.
Полученные галогенангидриды кислот посредством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, в
амиды, а полученные соли металлов кислот после обработки спиртами или галогенидами, например хлоридами или бромидами, или такими подходящими органическими галогенсульфитами, как низшие алкил.хлорсульфиты, равным образом могут быть переведены в сложные эфиры. Полученные соли металлов кислот при обработке такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора,
в частности пятихлористый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, способны давать соответствующие галогенангидриды кислот, в то время как при обработке, полученных аммониевых
солей такими дегидратирующими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора могут образовываться амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности
тиоамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, например в результате их обработки пентасульфидом фосфора. Полученные нитрнлы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу, например посредством их обработки концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода.
Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка Ri представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в «-положении относительно функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступить в реакцию, с реакционноспособными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы RI-он. Таким образом в а-положении может быть введена органическая группировка Ri.
Полученные соединения, в которых остаток R2 представляет собой атом водорода, например при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, преимущественным образом в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа-П1, алюминия, сурьмы-П1 или олова-IV или галогенирующи.х средств, например хлористоводородной кислоты в присутствии лерекиси водорода, или хлоратов
щелочных металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалогенида, как иитрозилхлорид, или М-галогенимида, например N-хлоримида, в частности N-хлорсукцинимида или N-хлорфталимида, способны галогенироваться в положение 3, в частности хлорироваться в это положение.
Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например, в результате взаимодействия
свободных кислот с такими под.ходящими солеобразующими средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и двууглекислые соли щелочных и щелочпоземельных металлов, причем для этих реакПий солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли, содержащие атом металла к соответствующие этому типу соединения, могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной кислотой, серной кислотой или уксусной кислотой, например до достижения необходимого значения рН. Полученные соединения основного типа, например благодаря их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионоо-бменниками и благодаря выделению образовавигейся соли, МОГУТ быть переведены в кислотноаддитивные соли. Пoл чeнныe кислотноаддитивные соли могут быть преврагненьт в свободные соединения после их обработки основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, аммиаком или гидроксиионообменниками. Такие кис.яотноаддитивные соли способные находить фармапевтическое применение нетоксичные аддитивные соли представ.дяют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или перхлорная кислота, или с такими органическими Кислотами, в частности карбоновыми или су.яьфоновьтми кислотами как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидпоксималеиновая, пировиноградная. фенилуксусная, бен.зойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная. салиниловая, аминосалитшловая, эмбоновая или никотиновая, а также метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансУЛьфоновая, этиленсульфоновая. бензоилсУЛьсЬоновая, 4-хлорбензолсУль(Ьоновая, 4-толУолсУльфоновая. нафталинсульФоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислоты. Вышеуказанные соли или другие соли, например пикраты. могут быть использованы также для идентиЛикапни или очистки свободных соединений. Так. свободные соединения могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь МОГУТ быть получены свободные соединения, но уже в более чистом виде, N-Окиси могут быть получены с помощью известных способов, например в результате взаимодействия с перекисью водорода или такими неорганическими или органическими надкислотами. в частности карбоновымя надкислотами, как надуксусная кислота, трифторнадуксусная кислота или надбензойная кислота. Полученные в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомрпы известными способами, например при осуществлении фракнионированной перегонки или кристаллизации и/или с помощью хромаографии. Рацемические продукты могут быть азделены на оптические антиподы, например, осредством приготовления и последующего азделения, в частности с помощью фракционой кристаллизации смеси диастереоизомерых солей, например, с d- или /-винной кислоой или с cf-a-фенилэтиламином, (1-натил)-этиламином или /-цинхонидином, прием в желаемых случаях антиподы могут ыть переведены из солей в свободное сосояние. Реакции могут бы;ть осуществлены с помощью известных способов, например без или разбавляющими средствами, преимущественно в присутствии таких разбавителей, которые ведут себя инертно ПО отношению к реакционным компонентам и которые способны растворять эти компоненты. В необходимых случаях реакции могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих средств или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении. Пример 1. Смесь из 2,5 г магния, 50 мл тетрагидрофурана и нескольких капель метилйодида по каплям при перемелнивании добавляют в раствор 25,5 г а-метил-4-(3-пирролин-1-ил)-бензилбромида в мини.мальном количестве тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодильником до ослабления реакции. Затем охлаждают до 0°С и при этой температуре пропускают через смесь в течение 50 мин и при интенсивном перемещиванни углекислый газ. Затем разбавляют водой, значение рН устанавливают при помощи соляной кислоты на 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и выпаривают, остаток перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают (3-пирролин-1-ил)-фенил -нропионовую кнслоту, которая плавится при 197-199°С. Путем воздействия на этанолическнй раствор а- 4- (3-пирролин-1 -ил) - фенил -пропионовой кислоты хлорводородным газом ползчают этиловый сложный эфир (3-цирролин-1ил)-фенил -пропионовой кислоты в виде гидрохлорида. Исходный материал по,т}чагот следующим образом. Смесь из 15.5 г 4-хлорацетофенола, 13,8 г 3-пирролина н 60 мл диметилсульфоксида нагревают в течение 36 час на паровой ванне и затем выливают на лед. Фильтруют и остаток на фильтре растворяют в диэтиловом эфире, высущивают и выпаривают: таким образом получают 4-(3-цирролин-1-ил)-ацетофенон, который без очистки подвергается дальнейщей обработке. Смесь из 18.7 г 4-(3-пирро.яин-1-ил)-анетофенона и 100 мл этанола добавляют в 7,7 г натрийборгидрида и КИпятят в течение 2 час с обратным холодильником. Смесь разбавляют водой и концентрируют под пониженным давлением, удаляя органический растворитель. Водный остаток экстрагируют диэтиловым эфиром; органический экстракт высушивают и выпаривают под пониженным давлением. Таким образом получают сс-метил-4-(3-пирролин-1-ил)-бензиловый спирт. 19 г а-метил-4-(3-пирролин-1-ил)-бензилового спирта растворяют в 100 мл бензола и на раствор воздействуют 4,3 г лентабромидафосфора. Смесь кипятят в течение 2 час с обратным холодильником, затем охлаждают и промывают водой, высушивают и выпаривают под пониженным давлением. Получают таким образом сс-метил-4-(3-пирролин-1-ил)-бензилбромид, который без очистки подвергается дальнейшей обработке. Аналогичным способом получают при соответствующем выборе исходных материалов следующие соединения: а-З-хлор-4 - (3-пирролин-1 -ил) - фенилпропионовая кислота; т. пл. 94-96°С после перекристаллизации из смеси бензола и гексана; а- 3-хлор -4-(З-пирролин-1-ил)-фенил -масляная кислота; т. пл. 103-105°С после перекристаллизации из гексана; а - 3 - хлор - 4 - (3 - пирролин - 1 - ил)-фенил -а-циклопропилуксусная кислота; т. пл. 152-156°С после кристаллизации из диэтилового эфира; 4 - (1,2,5,6 - тетрагидропиридил) - фенилуксусная кислота; соответствующий этиловый сложный эфир 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил)фенилуксусной кислоты обнаруживает в инфракрасном абсорб ;ионном спектре при 5,86 ммк и 6,08 ммк характерные полосы и 4-(З-пирролин-1-ил)-фенилуксусная кислота; т. пл. 162-165°С. К раствору, приготовленному из 25.1 г d,l-a 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) - фенил -пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г -а-(1-нафтил)-этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания семь раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной указанным -способом соли, имеющей температуру плавления 133- 135°С, в минимальном количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью соляной кислоты доводят значение рН раствора до 5,5 и затем производят экстрагирование эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате проведенных операций получают й-сс- 3-хлор-4-(3-пирроЛИН - 1 - ил) - фенил - пропионовую кислоту; а -+34,8° (этиловый спирт). Пример 3. Смесь, состоящую из 5 г а- 3-хлор-4-(З-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты. 200 мл 1,2--Дихлорэтана и 42,-6 безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешивании и при температурах от -5 до 0°С раствором триторнадуксусной кислоты, полученным из ,1 мл 00%-ной водной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2 дихлорэтана. Через 2 час к реакионной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстраируют хлористым метиленом. Объединенные рганические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате роведенных операций получают N-окись а- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 140-142°С. Пример 4. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4-(З-пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциями при перемещивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2-2,5 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прибавляют по каплям раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемещивают 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир (3пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси калия и полученную смесь нагревают в течение 2 час на паровой бане. Непосредственно за этим смесь о.хлаждают, доводят рН до значения 5 посредством прибавления соляной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийся при этом осадок. В результате проведенных операций получают (3-пирролии-1-ил)-фенил -пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации из этилового спирта имеет температуру плавления, равную 197-199°С. Пример 5. Суспензию 4,37 г а- 3-хлор-4(3-пирролин-1 -ил) -фенил -пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия, причем добавление последнего производят по каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет значение рН, равное 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении о,8 мм рт. ст., а остаток после зПаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллизации получаемого соединения, отфильтровывают п сушат в течение 16 час при температуре 9Q°C в вакА, 0,8 мм рт. ст. В-результате проведенных операций получают натриевую соль а- З-хлор-4 - (3-пирролин-1ил)-фенил -пропионовой кислоты; 207-210°С. Формула изобретения Способ получения а-(аминофенил)-алифатических производных кар боновых кислот общей формулы I , R, А i,-/ где R представляет собой функционально измененную, в некоторых случаях, карбоксильную группу; RI обозначает атом водорода или низший алкильиый или циклопропильный остаток; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена или трифторметильный остаток и группировка А N обозначает 5- или 6-членный 3-алкениленаминоостаток, или их солей, или их N-окисей, отличающийся тем, что Соединение общей формулы II где YI представляет собой группировку с атомом металла или свободную или реакционноспособную функционально измененную оксигруппу;RI и R2 имеют вышеуказанное значение; подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислот, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль или iN-окись, или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изомеры известными приемами. Приоритет по признакам: 18.03.69: при R - карбоксильная группа, карбометокси- или карбоэтоксигруппа; RI - водород, низщий алкил- или циклоалкилгруппа;R2 - водород, галоген или трифторметилгрунна;А N - алкениламиноостаток; X - аминогруппа. 12.09.69: R - функциональномодифицированиая карбоксильная группа; и рацематы и оптически активные изомеры.
