группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен, по крайней мере, одним атомом азота, а также замещенные по мере необходимости, например, низщими алкильными группами, низшими алкилеHOBbnvra группами, содержащими в некоторых случаях среди членов цепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильньши группами карбамильные или тиокарбамильные группы, кроме того цианогруппы, а также карбоксильные группы, имеющиеся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммониевой соли.
Низ1пие алкильные радикалы содержат преимушественно- до четырех атомов углерода, к ним относятся, например, метильньш, этильный, w-npoгшльньш, н-бутильный, изобутильльш, втор-бупшьпый или jper-бутильньш радикалы.
Замещенные ifflsmne алкильиые остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замещенные в некоторых случаях преимущественно третичные амино группы, причем подобные заместители преимущественным образом отделены от связьшающео атома углерода 1шзшего алкильного остатка, по менг лей мере, одним атомом углерода.
1-1изише алкоксильные группировки содержат в своем составе преимущественно до четырех атомов углерода и могут представлять собой, например, метоксильные, эюксильные, к-пропоксильпые, изонропоксиданые или «-бутоксильные группировки.
Замещешшю в некоторых случаях a шнoгpyппы содержат в своем составе, например, низшие алкильные, 1шзшие аякиленовые, гшзшие оксоалкиленовые или низшие азааяк Шеновые остатки в качестве замесштелей и могут представлять собой, например, такие низил е алкиламинные или говщие диалю1ламчнные группировки, как метилашою-, диметеламино-, этиламино- или диэталаминогруппы или такие aлкилeнa fflнныe группировки с тремя-семью вденами в кольце, как пиррошщиновые или пиперид}п-ювые, морфолиновые ют пиперазиновые группы, замещенные в некоторых случаях в положении 4, например, тшзашм алкильным остатком. Выщеуказанные и замещенные в некоторых случаях аминогруппы могут образовать также азотистый компонент амидной или теоамидной гругагаровки.
Предлагаемый способ заключается в том, что соединения формулы 11
оА
Е.
где Xi обозначает группировку формулы CH(Ri)-yi, в которой У представляет ссйой свободпуто сложноэтерифицированную или находяи юся в форме соли оксигруппу; или соответствующее дегвдрагировакное соединение формулы II, где Xi представляет собой пизпшй алкеыилостаток, подвергают взаимодействию с окисью уг..
Рзакцио1шоспособные сложноэфирные оксигруппы представляют собой преимущественно гидроксильные группы, этерифицированные такими сильными минеральными или органическими суль5 фоновыми кислотами, как галогенводородные, серная, низкоалкансульфоновые,, бензолсульфоновые кислоты, например соляная, бромистоводородная, мегансульфоновая или «..толуолсульфоновая кислота.
ОГидроксильная группа, находящаяся в форме
соли - например, падроксияьная группа, содержащая в качесгае катиона атомы щелочных или щелочноземельных металлов, например натрия, калия или кальция, g превращенная в соответствующую 15 солевую форму. Моноокись углерода применяют в нейтральных, основных и преимущественно в кислых условиях, например в присутс-рии серной кислоты, и при повьпненньк давлениях и/или температурах, при давлениях до 400 атм и при температурах до 300° С, преимущественно в присутствии катализаторов, содержащих в своем составе атомы тяжелых металлов, например, солей никеля и кобальта или карбонильных производных этих металлов. Моноокись углерода может бьяь подучена 5 из подходящих реагентов, например из муравьиной кислоты, в присутствии таких высококипящих минеральных кислот, как серная или фосфорная.
Получешгые соединения с помощью известных способов Moryi быть переведены одно в другое. 0 Так, полученные свободные кислоты MorjT бьггь эхерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная, серная или «-толуолсульфоновая кислота, а также дициклогексил5 карбодиимид или в присутствии диазосоединений, а после обработки такими галогенирующими средствами, как тионилгалогениды, например хлористый тионил или галогегшды фосфора и оксигалогениды фосфора, например хлориды фосфора или оксихло0 рид фосфора, полученные свободные кислоты мо. гут быть переведены в галогенангидриды кислот.
Получешгые сложные эфиры могут бьггь гидролкзованы до свободных кислот, например, в результате обработки эфиров подходящими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы в результате обработки сложных зфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или алкоголяты щелочных металлов. Обработкой аммиаком или соответствующими аминарж сложные эфиры могут бьггьпереведены в амиды.
11ол)А1енные галогена1п-идрвды кислот обработкой спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствуюидае сложные эфиры, соответстве1шо, в амиды, а полученные соли металлов после обработки спиртами или соответствующими галоге1гидакш, например хлоридами или бромидами, шш такими подходящими органическими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, равным образом быть переведены в сложные эфиры. Полученные соли с металлами при обработке, например такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора, в частности пятихлористый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, способна давать соответствующие галогенангидри.ы кислот, в то время как при обработке полученных аммониевых солей такими дегидратирующими средствами, как нятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора, могут образовьшаться амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности тиоамиды, могут бьпь получены из соответствугощих кислородных аналогов, например, в результате их обработки I пентасульфидом фосфора. Полученные амиды или тиоамиды могут подвергаться ашсоголизу или трансами1шроваш1Ю, а кроме того, в результате обработки окисью ртути-II и низщими алкилгалогегаадами с последуюцдам гидролизом могут быть десульфированы. Получеьшые нитрилы могут бьггь подвергнуты алкоголизу, например, обработкой спиртовыми растворами кислот. Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которьрс груштровка Rj представляет собой атом ) города, могут меташгнзироваться в а-положении относительно функционально изменетюй карбоксильной,группы, а затем могут вступать в реакцию с реакпионноспособными сложными зфиралш, полученными из спиртов формулы R,-ОН. Таким образом в а-положении может быть введена орга1шческая группировка Г,. Полученные соединения, в которых остаток Rj представляет собой атом водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, преил1уществеш10 в присутствии кислот Льюиса, например галоге1Шдов железа-111, алюминия, сурьмы-Ill или олова-IV, или галоге1шру1ощих средств, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных Металлов, например хлората натрия, такого нитрозилгалогешзда, как ни розилхлорид, или N-raпогенимида, например N-хлоримида, в частности N-хлорсукцинимида ияи N-хлорфталимида, способны галогенироваться в положении 3, в частности хлорироваться в этом положении. Полученные свободные кислопи могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например взаимодействием свободных кислот с такими подходящикш солеобразующими средствами, как аммиак, амины, пщроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов ИЛИ углекислые и двууглекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать ириблиэительпо :в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли «ташюв и соответств;/ющие этому типу сосгданения могут бьггь переведены в свободные соединения после, обработки солей кислотой, например солянйй, серной или уксусной кислотой, до досг-йжения необходимого значения рН. Полученные соединения основного типа, наприftffip, взаимодействием с неограническими или органическими кислотами или соответствующими аяионообмешшками и выделением образовавшейся соли могут быть переведены в кислотно-аддитивные соли. Полученные кислотно-аддитивные соли могут быть превращены в свободные соединения после их обработки основаниями, например гидроокисями после их обработки основаниями, например гидроокисями, аммиаком или ионообме1шиком в гидроксильной форме. Нетоксичные аддитивные соли представляют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, брог шстоводородная, серная, фосфорная,; азотная, или хлорная, или с такими орга1шческими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеииовая, пщроксималеиновая, пиpoвинoгpaд гaя, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, ш тра1шловая, 4-гидроксибензойная, салициловая, a DШocaлицилoвaя, эмбоновая или никотиновая, а также метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая, 4-толуолсульфоповая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислота. Указанные соли или другие соли, например пикраты, могут быть использованы также и для, вдентификации или ощютки свободных соединений. Так, свободные соещшеппя бьггь превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из юочищешюй смеси, а из вьщеленных соцей вновь могут быть получены свободные соед1шения, но уже в более чистом виде.,, N-Окиси могут бьггь получены с помощью известных способов, например взаимодействием с перекисью водорода или с такими неорганическими или органическими надкислотами, в частности кар-1 боновыми надкислотами, как надуксусная, трифторнадуксусная или надбензойная. Получеш1ые в результате реакп 1Й смеси изомеров могут бьггь разделены на отдельные изомеры известным образом, например, фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или хроматографией. Рацемические продукты могут бьггь разделены на оптические антиподы, например, приготовлением и последующим разделением, в частности, с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например, с d-или 1-вишюй кислотой или cti-d- феиилэтиламином, б-«-(Ь нафтил)- этиламином или 1-цинхокиди«ом, причем в желаемых случаях антиподы могут бьпь гкреведены из солей в свободное состояние.
Указанные реакции могут быть осуществлены с помощью известных способов, преимуществедао в прнсутетвии таких разбавителей, которые ведрт себя инертаб по отношению к реакщююхым компонентам и способны растворять эти компоненты, В необходимых случаях реакция могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих средств или нейтрализующих федств, в среде инертного газа, нагфимер в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/щш при повышенном давлении.
Пример. Смесь 67 г 3 - хлор - а - метил -4 . 3 - пирролин -1- ил) - бензидоБргоспирта, 15 г воды 17 г карбонила никеля, 5 г гексагвдрата хлористого никеля и 5 г концентрирова1П{ой соляной кислоты обрабатывают окисью yi-лерода в автоклаве под давлением до 54 атм. Смесь разогревают до 300° С (температура с нар окиой сторонь) и взбалтывают в теШие 16 ч. После охлаждения смеси понижают давление. При помощи водного раствора гадроокиси натрия доводят значение рН до 5,5 и смесь экстрагируют диэтнловым эфиром. Оргаш юский экстракт промьшают водой, высуишвают, фильтруют и вьшаривают, а остаток перекрнсгаллизовьшают из толуола. Так а- 3-хлор- 4- (3-raipролин-1- ил)-фе1гал -пропионовую кислоту, которая плавится при температуре 96-98° С.
Обрабатывая (3-гшррош. 1ш)..чтропионовую кислоту зтаноловым раствором с хлористоводородным газом, сложный этиловый зфир а- 4-{3- гшрролтш- - ил)-фгнилЬ прогшоновой кислоты в форме се гидрохлорада.
Исходный материал может бытг, получен следующим способам. Смесь 68 г 4-аминоацетофенока и 100 Ml гидрида уксусной кислоты кипятят в течение 2 ч с оЬрат-Ным холодильником. Избыток ангидрида уксусной кислоты удаляют дистилляции, и остаток растворяют в у1ссусиой кислоте. Раствор хлорируют до поглощения зквицалента хлора. Потом реакционную смесь концентрируют при яоннже1шом давлении и остаток растворяют в этаноле. Через раствор пропускают сухой хлористый водород .и затем кипятят в твечеш1е 2 ч с обратным холодильником. Концентрируют при по шжешюм давлении. Остаток растворяется в воде; значение рН раствора доводят до основных значений н экстрагаруют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промьшают водой, высушивают и вьшаривают. TaraiM образом пол чают 4-амино-Зхлорацетофенон в виде желтого маслянистого осадка.
Смесь пол че1шого таким пзтем продукта, .180 г 1,4-дибром-2-бутена, 300 мл диме-галформамида и 142 г углекислого натрия нагревают в течение; 5 ч при 100° С, иощкую фазу декантируют и выпаривают при пониженном давлении. Получают 3-.-U op-2- (3-шрролин-1-ил)-ацетофенон.
йствор 70 г З-хлор-4- (З-пирро/шн--ил) -аиетофенона в тетрагидрофуране при охлажцеьши в
ледяной бане смеишвают с 40 г боргидрида натрия и гюремешивают в течение 5 ч.
Потом вьшаривают растворитель, раствор разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Орга1шческий раствор промывают водой, высушивают и вьшаривают. Таким образом получают 3-хлор-а-метил-4- (З-пирролин-1-ил) -бензиловый спирт, который без очистки можно обрабатывать дальше.
Аналогичным путем, при подборе подходящих исходных , вецдеств, получают следующие соединения:
(З-пирролин-1-ил) -фенил)-пропионовую кислоту с т. гш. 197-199° С после перекристаллиза15ш ИЗ этанола;
а- 3-xj-iop-4- (З-пирролин-1-ил) -фенил -масляную кислоту с т. пл. 103-105° С носле перекристаллизшдаи из гексана;
а- З-хлор-4- (З-пирро)шн-1-ил)-фенил -а-циклопропил5ксусную кислоту с т. пл. 152-156 С после кристаллизации из диэтилового эфира;
4- (1,2,5,6-тетрагидропиридил) -фенилуксусную кислоту; соответствующий сложный этиловый эфир 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил) -фенилуксусной кислоты показывает характерные полосы в инфракрасном спектре поглоще1гая при 5,8 и 6,08 мкм;
4-(3-1шрролин-1-ил)-фенилуксусную кислоту с т. гш. 162-165° С.
Пример 2. К раствору, прэтотовленному MS 25 г d,l - а - 3 - хлор - 4 - (3 - пирролин) - 1- ил)- фенил - пропионовой кислоты, которая получена способом, 01шса иым в примере 1, и 450 мл эфира прибавляют при перемешивании 17,1 г d-a-(1- шфтил)-этила1,тна. Реакционную смесь упаривают прп по1шже1шом давлении, а остаток после у11ариваш1Я семь раз перекристаллизовьтают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г получешюй указа1шым способом соли, имеющий т. пл. 133-135 С в минимальном количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью соляной кислоты доводят значение рН раствора до 5,5 и затем экстрагируют эфиром. Орга шческий экстракт высзтливают, отфильтровьшают и упаривают. В результате приведенных операций получают d-a- {З-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -фенил -про1шоновую кислоту, + 34,8° (этиловый спирт).
При м е р 3. Смесь, состоящую из 5 г а-(З-хлор-4- (3-пирролш1-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты, 200мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного Д1шатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешивашш и при темпераг/ре отдо О С раствором трифторнадуксусной кислоты, iionyjeHHhiM из 2,1 мл водной перекиси водорода и 12,6мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2-дихлорэташ. Через 2 чреакциотюй смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хло ристь;м Ггктиленом. Обьедш1енные органическг
