&сш1ьыыми груапамв карбамильные или тиокарбамвльиые rpyunia, кроме того, пиаа грувяьц а также карбоксияьвые груалы в виде coniitj например в виде солн с металлом шш аь мониевой соли. Низшне алкильные радикалы содержат преимущественней до 4 атомов углерода. Из алкильных ради1шлов ыть назва ны, например,, метялыяый, afйльный, н-про юшьньш, взопролнльный, и-бутильныД, изо бутильыый, втор- бутильный или трет-бутильный радикалы. Замещенные низщие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гйдроксильные, низшие алкоксильные или замещенные в некоторых случаях преимущественно третичные миногрупаы, причем подобные заместители преимущес венно отделены от связывающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода. Низшие алкоксильные группировки содержат чаще всего до 4 атомов углерода и могут представлять собой, например, метоксильные, этоксильные н-п ропоксиль- ные, изопропоксильные или н-бутоксильны группировки. Замешенны.е в некоторых случаях аминогруппы включают, например, алкнльные, низшие алкиленовые, низшие оксаалкиле- новые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлать собой, например, такие низшие алжиламлнные или низшие, диалкиламинные груиаировки, как метиламино-, дйметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруп или такие алкиленаминНые группировки с 3-7 Членами в кольце, как пирролидоновы или шшеридиновые группы, морфолиновые грунпь} ндн пиперазино вьге группы, замешенные в некоторых случаях а положении 4, например, ниэшнм алкмльным остатком Указанные и замешенные в некоторых случаях аминогруппы могут образовать также компонент амидной или тиомидной группировки. Предлагаемый способ получения указанных соединений заключается в том, что соединения обшей формулы где У обозначает ацильную группу, обрабатывают сильным шелочным средством. Ацильноб rpyoDoS Y является, например, алканоиловая, ароиловая или арил (аизшая)алканош1овг Я груипа, такая как адетвловая иди бензоиловая. Исходное вещество, р - кетокислоту, подвергают кислотному расщеплению путем воздействия Сильным шелочным средством, например сильной гидроокисью щелочного металла, такой как гидроокись натрия шш калия, например, в водной или спиртовой среде. Целевой продукт можно выделить в виде основания или перевести в соль, или -окись известными приемами. Полученные свободные кислоты, могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицируюших средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная, серная или П -толуолсульфоновая кислота, а также, дипйклогексилкарбодиимид, или в присутствии диазосоединений, а после обработки такими галогенирующими средствами, как тконилгалогениды, например хлористый тионил, или галогениды фосфора и оксигалогениды фосфора, например хлорид фосфора или оксихлорид фосфора полученные свободные кислоты могут переведены в Галогёнангидриды кислот. Синтезированные сложные эфйры могут быть гидроянзованы до свободных кислот, например, в результате обработки эфиров подходяишми вешестаоми основного характера, в частности водными растворами гидроокисей шелочных металлов, им могут Г бы.ть переэтерифкцированы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствий таких кислотньгх или шелочных средств, как кислоты тяжелых металлов. Благодаря обработке аммиаком или соот- ветствующимя аминами сложные эфиры можно перевести в амяды. Полученные га- логенангидриды кислот посредством их взаимодействия со спиртами, а также с аммиаком могут быть превращены в соот Ветствуюшие сложные эфиры, соответственно в амиды, а полученные соли металлов кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами, или подходящими органическими галогенсульфитами, например алкилхлорсульфитами, также могут быть переведены в сложные эфиры,. Из полученных солей металлов кислот в результа- :те обработки, например, такими галогениру- ющими средствами, как галогениды фосфора, в частности пятихлористый фосфор, цпц оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, можно синтезировать соот ветствукщше галогенангидриды кислот, в то время как при обработке полученных аммониевых солей такими дегидратирующими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксйгалогениды фосфора, могут образЬвьгоа ся амиды и нитрилы. Соединения, содержащие серу, в частности тноамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, например, в результате их обработки пентасульфидом фосфор. Образующиеся амиды или тиоамиды мож но гидролизовать в кислой или щелочной среде, например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/или карбоновых кислот или гидрооки сями щелочных мвталлов, а уакже можно подвергать алкоголизму или трансаминированию, кроме того, они в результате обра ботки окисью ртути (П) и низишми алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы. Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу, напри мер, путем обработка их концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода. Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка R. представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в 0( -положении относительно функционально измененной карбоксильной группы, а затем вступать в реак цию с реакционноспособными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы R. -ОН, Таким образом в 0( -положение может быть введена органическая группировка R . Синтезированные соединения, в которых остаток R« представляет собой атом водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности с хлором, преимущественно в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа (Ш), алюминия, сурьмы (111) или олова {1У), или галогенирующих средств, напримф хло ристоводородной кислоты, в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората натрия, а так же такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид, или N -галогенимида, например -хлоримида, в частности N -хлорсукцинимида или N -хлорфталимида СПОСОБЫ галогеннроваться в положение 3 в частности, хлорироваться. Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например в результате взаимодействия свободных кислот с таки-ми солеобразующими средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и двууглекйспые сЬпй щелочных и щелочноземельных металлов, причем для этих реакпий солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли, содержащие атом металла, и соответствующие этому типу соединения могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной, например, до достижения необходимого значения рН. Образующиеся соединения основного типа, например, благодаря их взаимодействию с неорганическими или органически- ми кислотами или соответствующими ани онообменными смолами и благодаря выделению образовавшийся соли могут быть переведены в кислотно-аддитивные соли. Полу- ченные кислотно-аддитивные соли можно превратить в свободные соединения обработкой основаниями, например гидроокисями щелочных металлов, аммиаком или гид-г роксиинообменными i смолами в гидроксильной форме. Эти кислотно-аддитивные соли представляют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородная, бромистово дородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная кислота, или с такими органическими кислотами, как карбрнопые или сульфоновые кислоты (муравьиная уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молоч. ная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, . пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-гидро- ксибензойная, салициловая, аминосалиишговая, эмбоновая или никотиновая кислота, : а также метансульфоновая, этансульфоновая, 2-гидроксисульфоновая, этиленсульфоновая бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсуяьфоно- вая, 4-толуолсульфоновая, нафтал1й1сульф« новая, сульфаниловая или циклогексилсуль-: фаминовая кислота).-.; Указанные или другие соли, например пикраты, могут быть использованы также и для идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединения можно превратить в их соли, которые затем выделить из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь можно получить свободные соединения, но уже в более чистом виде.
7
-oKJiCH MOiyr Dbrrjj нолумены. с помощью иавостных способов, например в результате взаимодействия с перекисью водорода или неорганическими или органическими надкислотами, в частности карбоновыми надкислотами (надуксусная, трифтор- надуксусная или надбензойная кислота).
Образуюишеся в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры, известными способами, например фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или с помощью хроматографии. Рацемические продукты, можно разделить на оптические антиподы, например с помои1ью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например, с d - или t -винной кислотой или с d - of )еиилэтиламином, d, - 0( -{1-на4|тил)этиламином или ( -циихони- дином, причем при желании антиподы могу быть переведены из солей в свободное состояние.
Эти реакции могут быть осуществлены с помощью известны.х способов, например, в отсутствие или в присутствии разбавляющих средств, преимущественно в присутствии таких разбавителей, которые инертны по отношению к реакционным компонентам, и которые способны растворять эти компоненты. При необходимости реакции можно вести в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств в среде инертного газа, например в aTMocijjepe азота, а также при охлаждени или на| ревании и или при повышенном давлении.
Пример .. Смесь 5 г этилового сложного эфира Д -метил-СК - З-хлор-4-( .Э-пирролин-1-ил)фенш1) аиетоуксусной кислоты, 1ОО мл этанола и 25 мл 25%ного этанольного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 5 час с обратны.м холодильником. Затем разбавляют 1ОО мл воды, снова кипятят в течение 4 час с обратным холодильником и концентрируют под пониженным давлением. Концентрат разбавляют водой, устанавливают рН 5,5 соляной кислотой и экстрагируют смесь диэтиловьл{ эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат и вы.паривают, остаток перекристаллизовывают из толуола Таким образом получают of -(3-хлор-4-{ 3-пирролин-1-ил)фенил пропионовую кислоту, т. пл. 96-98°С.
Путем воздействия на этанольный раствор 0( - з-хлор-4-(3-пиppoлин-l-ил)фeнил пропионовой кислоты хлористым водородом получают этиловый сложны.й эфир (J -
8
-Гз-хлор-4-(3-пирролин-1 -ил)фенш1 иропионовой кислоты в виде гидрохлорида.
Исходное соединение синтезируют следуюшим образом. На смесь 65 г этилового
сложного эфира ацетоуксусной кислоты в 200 мл диметилформамида и 96 г 2,4-дихлорнитробензола воздействуют 24 г гидрида натрия (5О%-ная взвесь в минеральном масле) и перемешивают в течение
Q час при комнатной температуре. Еше раз добавляют 24 г гидрида натрия (5О%ная взвесь в минеральном масле), затем 71 г метилйодида и перемешивают в тече ние 12 час. Избыток гидрида натрия уничтожают путем осторожного добавления воды, и смесь концентрируют под пониженным давле1шем. Массу разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органичес кий экстракт сушат и выпаривают. Таким
0 образом получают сложный 0 -метил-0( -(Зхлор-4-нитрофенил)ацетоуксусной кислоты, который без очистки перерабатывают дальше.
70 г этилового сложного эфира 0( - -метил- 0( -(3-хлор-4-нитрофеьил) ацетоуксусной кислоты, в ЗОО мл иасыд1еиного хлористым водородом этанола гидрируют в присутствии 3 г катализатора (10%-иый палладий на угле) при начальном давлении 3 атм. После окончания процесса поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под пониженным давлением. Остаток растворяют в воде, доводят водным раствором гидроокисиНат- рия до основной реакции и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт сущат и выпаривают. На остатсж воздействуют 180 мл 1,4-Д11бром-2-бутена в присутс1вии ЗОО г карбонааа натрия и 900мл этанола и кипятят в течение 25 час с обратным холодильник М. После декантирова- . ния твердого материала раствор выашрива- ют при пониженном давлении. В виде остатка получают этиловый сложный эфир 0( -метил- а - 3-хлор-4-( З-пирролин-1-ил)фенил ацетоуксусной кислоты, которы.й без очистки перерабатывают дальше.
Анал{)гичио можно из соответствующих исходных материалов полушть следующие соединения:
Of - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) фенил масляная кислота, т. пл. 103-105°С после перекристаллизации из гексана; , Of - З-хл ор-4- {3-пирро ЛИН-1 -ил) фенил --циклопропилуксусная кислота, т. пл. 152-156 С после кристаллизации из диэтилового эфира;
Этиловый сложный эфир 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил)-фенилуксусной кислоты. обнаруживающий в инфракрасном абсорбци онном спектре при 5,86 мк и 6,08 мк характерные полосы; 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил)фенилук сусная кислота; 4-(З-пирролин-1-ил) фенил уксусная кис лота, т. пл. 162-1 of -р1-(3-пирролин-1-ил)фенил) пропионовая кислота, т. пл. 197-199 С после перекристаллизации из этанола. Пример 2. К раствору, приготов ленному из 25,1 г d , i-0( - З-хлор-4-( 3-пирролнн- 1-ил) фенйл пропионовой кислоты, KOTi pafl получена способом, опи- в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г , J ( -{нафТйл)-этиламина . Реакционную смесь упаривают при пониженном давлени а остаток после упаривания семь раз пе- рекристаллизовьтают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученный этим способом соли, имеющей температуру плавления 133-135°сь минимальном .. количест-ве водного растоора , гидроокиси натрия промывают эфиром. С ; помощью сол5Шой кислоты, доводят рН рас вора до 5,5 и затем производят экстра/гйрование эфиром. Органический экстракт высущивают, отфильтровывают и упаривают, В результате проведенных операций получают d-d - 3-хлор-4-( 3-пирролин-1-ил)фенил пропионовую кислоту, tcflx) 3-4,8 (этиловый спирт). Пример 3. Смесь, состоящую из 5 г q - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) фенил2 пропионовой кислоты, 20О мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного динат- рийфосфата, обрабатывают в течение 4О мин при перемещивании и при минус 5О G раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 90%-ной водной перекиси водорода, 12,6 мл ангид рида три {ггоруксусной кислоты, и 50 мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 час к реакдион ной смеСи добавлшот ЗОО г льда, органическую фазу oтд6JШют, а ьодны.й слой экстрагИруют хлористым метиленом. Обь- единенны.е органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют В результа1е получают N -окись Q ,- 3 хлор-4-( 3-пирролин- 1-ил )фенИл пропионовой кислоты. о II сн-с-он т. Ш1. 14О-142 С. Пример4. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эф1гра 4-(3-пирролин 1-ил)фенилуксусной кислоты, 1ОО мл диметилэтилформамида и 10О мл толуола, прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. Посп этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в Течение 2,5 час при комнатной температуре. Затем к реакционной массе в течение 20 млн-прибавляют по каплям раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир 4-(3-пирролин-1-ил)фенил пропионовой кислоты, растворяют в 7 5 мл 10%-ного водного раствора пщроокиси калия и полученную массу нагревают в течение 2 час на паровой бане. Непосредственно после этого смесь охлаждают, доводят рН до 5, прибавляя соляную кислоту, и затем экстрагируют диэтиловьим эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петро- лейным эфиром и отфильтровывают выделившийся при этом осадок. В результате проведенных операций получают 0( -(3-пирролин-1-ил)(})енил пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации из .этилового спирта плавится при 197-199 С Пример 5. Суспензию 4,37 г d - 3-хлор-4-( 3-1Шрролии-1-ил)фенил пропионовой кислоты в ЗО мл воды смешивают до полного растворения с 50%-ным вод- ным раствором гидроокиси натрия, причем последний добавляют по каплям. После окончания прибавления раствора пщроокиси реакционная смесь имеет рП 12,5. Полу- ченныД раствор выпаривают при давлении 0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отф1тьтровьшают от нер 1створимой фракции и фильтрат упариваю -. Осадок, выделившийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отф.ильтровьшают и сушат в течение 16 час при температуре 9О С в вакууме 0,8 мм рт. ст. В результате -получают натриевую соль d -Гз-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)фенил1 протюновой кислоты, т. пл. 2О7-21О°С. Предмет изобретения Способ получения ПрОИЗБОДНЬ1Х (J -шминофенил)алифатических карбоновыХ кислот обшей формулы.
11
А N
CH-R
12
, ч а ю ш и и с я тем, что соедлшения общей формулы
где Я представляет собой фулкциональную измененную, в некоторых случаях, карбоксильную группу;
RI обозначает атом водорода или низший алкильный или шишогфопильный остаток;
1 атом водорода, атом галогена
Z,,
ИЛИ триф1-орметильный осчаток; ,
группировка А N обозначает 5- или 6-членный З лкениленаминоостаток, или их солей, или (Ч -окисей, о т л иА N
рде У - ацильная rpyiina, . I обрабатывают сильным щеночнмм аген ом, например гидроокисью натрия или , с последующим выделением целевого рродукта в виде основания или перевелени-. рм в соль шц( соответственно в J гокись известными приемами.
