Кроме того, кристаллы дигидрата цефрадина обычно бывают призматической формы с насыпным весом до 0,7 г/мл. Обычный цефрадин бывает в виде стержневых кристаллов с насылным весом ниже 0,4 г/мл.
Далее дигидрат цефрадина отличается от обычного цефрадина то его поведению после удаления воды вакуумной сушкой лри повышенной температуре.
Рентгеновская дифракция обычного цефрадина не меняется при сушке, а высушенное вещество снова поглощает воду при действии атмосферной влаги с восстановлением первоначального продукта. В отличие от этого рентгеновская дифракция дигидрата цефрадина заметно не меняется во время сушки.
При м е р. Получение дигидрата цефрадина.
1,3 кг цефрадина взмучивают в воде (20л) при 20° С и при сильном перемешивании добавляют 1,0 кг твердого безводного карбоната натрия за один прием. Через несколько минут образовывается раствор. Этот раствор фильтруют через осветительную прокладку и фильтрат охлаждают до 15-20° С. В течение около 2 час добавляют при перемещивании около 0,6 л концентрированной соляной кислоты, лри этом обычно добавляют небольшие количества затравочных кристаллов дигидрата цефрадина. Добавление кислоты прекращают как только становится заметным рост кристаллов, перемешивание продолжают еще в течение 1 час. После этого начинают добавление кислоты и продолжают медленно до тех пор, пока рН смеси не снизится до около 6,,5. Всего добавляют около 1,4 л кислоты. Взвесь кристаллов перемешивают еще 1 час при 15-25° С. Кристаллы отфильтровывают, осадок на фильтре промывают 3 л холодной воды, затем, 10 л 80%-ного ацетона. Осадок сушат при комнатной температуре в кипящем слое до исчезновения разницы температуры в слое. Получают чистый дигидрат цефрадина (2,18 кг, Или 70 мол. %).
2,23 г цефрадина растворяют в 80 мл воды с добавлением 4,4 мл концентрированной соляной кислоты. Этот раствор загружают в
резервуар кристаллизатора. В другой питатель загружают водный раствор едкого натрия (20 вес. %). Кристаллизатор загружают 50 мл воды и устанавливают автоматический контроль для подачи едкого натрия для сохранения рН 5,5. Воду в кристаллизаторе охлаждают до 5° С и добавляют кислый раствор цефрадина со скоростью около 0,5 -мл/мин. С короткими интервалами добавляют затравочные кристаллы цефрадина до заметного роста кристаллов. Часть кристаллизующейся смеси можно периодически подавать через скоростной шестеренчатый насос в циркуляционную петлю для обеспечения измельчения кристаллов с целью образования новых кристаллизационных центров. Во время кристаллизации поддерживают температуру около 5°С. Взвесь кристаллов перемешивают около 30 мин по окончании добавления и кристаллы выделяют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают 20 мл воды и 100 мл 80%-пого ацетона. Продукт сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают чистый дигидрат цефрадина, идентичный во всех отношениях со стандартным образцом.
3,25 г цефрадина взмучивают в воде (100 мл) и медленно добавляют 7,8 мл триэтиламина до получения прозрачного раствора.
Раствор фильтруют и загружают в питатель кристаллизатора. Во второй питатель загружают концентрированную соляную кислоту и его соединяют с кристаллизатором через вентиль, регулируемый рН-метром. В кристаллизатор загружают иасыщенный раствор цефрадина при рН 5; маточную жидкость от первых кристаллизации можно использовать в количестве 100 мл. В кристаллизаторе поддерживают температуру около 10° С, регулятор рП устанавливают на 5,0. Затем в кристаллизатор подают триэтиламиновый раствор со скоростью 0,5-1,0 мл в минуту. Наконец подают мелкораздробленные -кристаллы затравки дигидрата цефрадина и смесь перемешивают во время всего процесса кристаллизации. Перемешивание ведут еш.е 30 мин после окончания добавки кристаллов. Кристаллы отделяют на фильтре и промывают 25 мл воды и 100 мл 80%-ного ацетона. После сушки получают чистый дигидрат цефрадина (20,8 г, или 81 мол. %), идентичный во всех отношениях со стандартным образцом. 4,25 г сырьевого цефрадина растворяют в 100 мл воды и быстро добавляют 4,7 мл соляной кислоты. Раствор при рН 2,0 быстро фильтруют и фильтрат подают в кристаллизатор. Температуру снижают до -Ь5°С и раствор быстро перемешивают. По каплям добавляют водный раствор едкого натра (20
вес. %), одновременно добавляют небольшие количества тонкоизмельченных затравочных кристаллов дигидрата цефрадина. Добавление едкого натра прекращают после того, как рН достигает 2,5 и становится заметным
рост затравочных кристаллов. Температуру 5 смеси поднимают до 20°С. Добавляют едкого натра до рН 5,6 (достигается через 3 часкристаллизационного времени), всего прошло 11,0 :мл. Суспензию -перемешивают еше 1 час и кристаллы отфильтровывают. Осадок на 5 фильтре промывают 20 мл воды и 100 мл 80%-ного ацетона, после чего сушат в кипящем слое 15 мин при комнатной температуре. Получают чистый дигидрат цефрадина (23,2 г, или 88 мол. %), идентичный во всех отноше- 10 ниях стандартному образцу. Предмет изобретения 1. Способ получения дигидрата 7-(/)-а-амино-1,4-циклогексадиен-1-ил)-ацетамид дезаце46579l5 6 токсицефалоспорановой кислоты, отличающийся, тем что нейтрализуют кислую соль или основную соль 7-(О-а-амино-1,4-циклогексадиен-1-ил)-ацетамид дезацетоксицефалоспорановой кислоты в присутствии воды при О-25°С. 2. Способ по п. 1, отличаю щийся тем, что кислую соль нейтрализуют едким натром. 3. Способ по п. 1, отличаюш,ийся тем, что основную соль нейтрализуют соляной кислотой. 4. Способ по |ц. il, о т л ич а ю ш и и с я тем, что нейтрализацию водного раствора основной соли 7-()-a-aми,нo-l,4-.циклoгeкcaдиeн-lил)-ацетамид дезацетоксицефалоспорановой кислоты ведут в присутствии растворимого карбоната.
