соли (6R, 7R)-7-(г)-2-(2-аминоти азол- -ил)-2- (2-карбоксипроп-2.-оксиимино)-ацетамидоЗ-3(1-пиридинийметил) цеф-3ем-)-карбоксилата в водной среде доводят 2,7,, обычно 3,0-,О, предпочтительно 3,3,Q, на пример примерно и кристаллизуют целевой, пентагидрат. Целевой кристаллогидрат можно высадить в осадок-из водного раствора кислой соли при добавлении органического или неорганического основания до указанной величины рН, предпочтительно 3,0-,0. Основаниями, которые могут быть использованы для осаждения, являются неорганические основания, в частности гидраты окисей (целочных или щелочноземельных металлов, или их карбонаты, или бикарбонаты, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия или гидрат окиси натрия. Исходная кислая соль может быть получена с использованием органической или неорганической кислоты. Органические кислоты, которые могут быть использованы с этой целью, включают в себя карбоновые кислоты или сульфокислоты, в частности муравьиную, трифторуксусную кислоты, толуол-п-сульфокислоту или метансуль(кислоту. Неорганические кислоты, которы могут быть использованы, включают в себя минеральные кислоты, в частности соляную, бромистоводородную, серную, азотную или фосфорную кислоту. Особенно приемлемой кислой солью является дигидрохлорид, который может быть получен в чистом виде. Пентагидрат может быть получен также добавлением кислоты в раствор основной соли в водной среде до достижения указанных интервалов величины рН, предпочтительно 3,5-.2. Кислотами, которые могут быть использованы для осаждения, являются органические, или неорганические кислоты, например соляная или серная кислота. Исходные основные соли вклю чают в себя соли щелочных металхюв, в частности натриевую или калиевую соль, соли щелочноземельных металлов, в частности кальциевую соль, со ли аминокислот, в частности соль лизина или аргинина, или органические основные соли, в частности аммониевую, триэтиламиновую, прокаиновую фенетилбензиламиновую, дибензилэтиле диаминовую, этаноламиновую, диэтаноламиновую или метилглюкозаминовую соль. Водная среда может содержать смешивающиеся с водой органические растворители, например, в количестве до 60 об.Х. Органические растворители включают в себя спирты, в частности этанол или изопропанол, простые эфиры, в частности тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, амиды, в частности Ы,Н-диметилформамид или N,N-димeтилaцeтaмид, сульфоксиды, в частности диметилсульфоксид, или нитрилы, в частности ацетонитриЛ. Осаждение следует производить при 0-50°С, например , обычно при С, с последующей, если это необходимо, стадией охлаждения с целью увеличить выход кристаллов до температуры в интервале . После осаждения пентагидрат можно выделить фильтрованием с последующими промывкой и сушкой. Так, например, гидрат можно высушить на вбздухе осторожной сушкой при пониженном дарлении или в атмосфере стерильного инертного газа, в частности стерильного азота. Исходный продукт (6R, 7К)7-Г(2)(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо -3- (1 -пиридинийметил) -цеф-3-ем-ч-карбоксилат можно получить ацилированием соединения формулы ЯН. н, I 1 . coo® предпочтительно в виде его дигидрохлоридного кислого- аддукта, кислотой формулы СООН CHs o-c-dooB где R - аминогруппа или защищенная аминогруппа; R - группа, защищающая карбоксильную группу, или соответствующим ацилирующим агентом с последующим, в случае необходимости, удалением защитной группы дублет;m - мультиплет; ABq - АВ квартет. Лмберлит L.A.2 представляет собой слабоосновный высокомолекулярный .вторичный амин, .поставляемый фир мой Ром энд Хаас, Филадельфия, США Продукт Химфло Сьюпер-Сел представ ляет собой диатомовый кремнеземный вспомогательный порошок для фильтрования, поставляемый фирмой ДжонсМйнвилл, США. Пример А. (6R, 7R)-7-(Z)-2-(2-Аминотиазол- -ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо -3-(1-пи ридинийметил)-цеф-3 ем-ч-карбоксилат дигидрохлорид. 84 мл муравьиной кислоты при пере мешивании добавляют к Al,8 г (6R, 7R)7 (2)-2-(2-тритиламинотиазол- -ил)-2-(2-трет-бутоксйкарбонилпроп -2-оксиимино)-ацетамидо -3-(1-пиридинийметил)-цеф-3 ем-4-карбоксилатН,Ы-диметилформамидного сольвата, причем для поддержания температуры на уровне ниже используют водяное охлаждение. Приготовленный раствор охлаждают до 20°С и при перемешивании в течение 5 мин в него доба ляют мл концентрированной соляной кислоты. Эту смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной -вемпературе, а затем фильтруют для удаления трифенилметанола. Фильтрат добавляют в 800 мл перемешиваемого ацетона. Трифенилметанол промывают 3 порциями по 7 мл муравьиной кислоты и объе диненные промывные жидкости добавляют в смесь фильтрата с ацетоном. Обр;азовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1,25 ч, а затем фильт руют. Кристаллический твердый остаток промывают ацетоном и высушивают в вакууме с получением 20,2 г целевого соединения. Найдено,.: Се 11,0 Qi H NbOlSciCeo Вычислено,: СЕ 11,5 УФ-спектр: A.ji(,Q}cc (рЧ 6, фосфатный буфер) 257 нм ( ).А.инФ при (Е,. 310) и Ьо нм(Е:{2Й150) П р и м Б. (6R, 7R)-7-TlZ)-2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-{2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо}-3- (1-пиридинийметил)-цеф-3 -eM-t-Kape оксилат гидросульфат, а) 150 мл 98-100%-ной муравьиной кислоты добавляют к 80 г (6R, 7R) -7-t(Z)-2-(2-тризтиламинотиазол-4-ил)-2-(2-трет-бутоксикарбонилпроп99 ... 8 -2-оксиимино)-ацетамидоJ-3-{1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилатМ,М-диметилформамидного сольвата и смесь перемешивают до тех пор, пока она не станет прозрачной, а затем ее охлаждают до . В раствор добавляют 12,6 мл воды и 12,6 мл концентрированной серной кислоты, после чего температуру повышают до 25°С и перемешивание продолжают при этой температуре в течение 5 ч. Суспензию фильтруют и твердый остаток промывают несколькими порциями по мл 98-100 -ной муравьиной кислоты. Объединенные фильтрат и промывные жидкости разбавляют добавлением 200 мл изопропанола и образовавшийся раствор прикапывают в течение 20 мин в kQQ мл перемешиваемого изопропанола. В суспензию добавляют lOO мл изопропилового эфира и перемешивание продолжают в течение 10 мин, после чего фильтруют. Слой твердого остатка промывают 3 порциями по 200 мл изопропанола и сушат в течение 16 ч в вакууме при , в результате чего получают 51,02 г целевого соединения в форме кремоподобного твердого продукта. Содержание влаги,: найдено t,2; вычислено Найдено,%: S 15,2 н, 2н,о Вычислено,%: S 14,13 б)Продукт со стадии (а) выдерживают при повышенной температуре в 10 мл метанола с осторожным перемешиванием. После выдержки суспензии при комнатной температуре в течение 2 ч последующей выдержкой в течение с 30 мин при твердый рстаток собирают фильтрованием, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме при в течение 3 ч , в результате чего получают 0,9 г целевого соединения. Найдено,%: С 38,53; Н 3,70; N 12,36; S 14,1; 4,5 %4aa 6°i4 2н.2,о Вычислено,%Г С 38,8; Н 4,15; N 12,34; S 14,13; НпО 5,3. УФ-спектр мс1 УС.(рН 6,0,фосфатный уфер) 257 им (Е:; 325), 241 нм (), 289 нм (). ЯМР-спектр: Т (ТФК) 0,90 (d,3 6 Гц, 2Н), 1,32 (t,3 7 Гц, 1Н) и 1,80 (t, Л 7 Гц, 2Н) (пиридиловый Н), 1,40 (d,3 8 Гц, 1Н; NHCO), 2,60 (S, 1Н; тиазолиловый Н), 3,72 и it,50 (ABq, 3 14 Гц, 2Н; )3,Bk (т, 1Н; 7-Н),4,5 (d,D 5 Гц, 1Н, 6-Н), 6.06 и 6,Sk (ABq, 3 18 Гц, 2Н; 2-Н), 8,20 (S, 6Н; (сн2,)г). Ниже приведены примеры получения целевого (6R, 7R)-7-(1)-2-(2-аминотиазол-Ц-ил)-2-{2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо - 3-(1-пиридинийметил)-цеф-ем-i -карбоксила т пентагидрата. Пример 1. 2,5б г дигидро- . хлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 8 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 2-3 мин до тех пор, пока раствор станет прозрачным, после чего в него добавляют 1,О мл 98%-ной муравьиной кислоты. Смесь перемешивают совместно с жидкой анирнообменной смолой Амберлит L.A.2 ( мл) в 8 мл диизопропилового эфира, после чего дают ей отстояться и разделяют. Водный слой подвергают экстракционной обра ботке 2 порциями по 5 мл диизопропилового эфира, а слой смолы подвер гают промывке 5 мл дистиллированной воды, которую, в свою очередь, подв гают экстракционной обработке двумя м|| зопропиловоэфирными экстрактами. Объединенные водные слои (рН ,), которые содержат соль мурав иной кислоты, перемешивают во время добавления в них 8-10 капель аммиач ного раствора с целью доведения рН. до 3,7, после чего прозрачный раствор оставляют стоять для постепенной кристаллизации при комнат ной температуре в течение 1 ч, а затем при в течение ночи. Целевое соединение собирают филь рованием, промывают 2 порциями по б5 мл охлажденной дистиллированной воды и 2 порциями по 10 мл ацетона и сушат ,при комнатной температуре в печи с током воздуха в течение 2 в результате чего получают 2,0 г кристаллического твердого продукта. УФ-спектр: .(Л0кс (рЧ 6 буфер), 257 нм (). ЯМР-спектр: ОТ ( ч- ТФК) 0,98; 1,3б; 1,8 (пиридиновые протоны); 2,80 (тиазол); ,05 (); 4,15 и 4,58 (-СН,);.4,64 (С.,-Н); 6,21 и 6,67 () и 8,40 {-(). ИК-спектр: макс (нуджол) 17бО (бета-лактам); 1710 (СОаН); 1645 и 1538 (CONH) и 1620 см- (СОог). 10 Содержание влагиД: найдено 13,6; вычислено I,. Остаточный хлор 0,U. 5НгО Пример 2. 2,Or дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 12 мл дистиллированной воды и перемешивают во время добавления в раствор аммиачного раствора до достижения рН Прозрачный раствор затем оставляют в спокойном состоянии для кристаллизации при К9мнатной температуре в течение 0,5 ч, величину рН доводят до 3,8 добавлением аммиачного раствора и суспензию выдерживают при в течение 1 ч. Целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 10 мл холодной воды и ацетоном, а затем высушивают вакууме ,при комнатной температуре В течение 3 ч, в результате чего получают 1,5 г кристаллического твердого вещества. УФ-спектр:Хмс(кс (рН 6, буфер) 257 нм (El,° 356), ( ТФК) . ЯМР-спектр аналогичен приведенному в примере 1. Содержание влаги,%: найдено 13,8; вычислено 14,1. Остаточный хлор 0,1 о. Найдено,: С 41,5; Н- 4,73; N 13,17 4a42«i fe07 О. 5H(iO Вычислено,%: С 41,5; Н 5,05; N 13,2. Пример 3-2,0г дигидрохлоридэ, полученного согласно примеру А, растворяют в 6 мл дистиллированной воды и раствор перемешивают во время постепенного добавления в него 2 н. раствора гидрата окиси натрия до тех пор, пока величина рН не достигнет 3,8. Затем проводят кристаллизацию, за время которой величина рН повышается до 4,5, после чего ее вновь снижают до 3,8 добавлением нескольких капель 2 н. соляной кислоты. Суспензию охлаждают на ледяной бане, а целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 10 мл смеси воды со льдом и ацетоном, а затем сушат при комнатной температуре на воздухе в течение 2 ч, в результате чего получают 1.5б г кристаллического твердого продукта. УФ-спектр:Хмакс (рН 6, буфер) . 257 нм (Е 354), ( + ТФК). ЯМР-спектр аналогичен указанному в примере 1. Содержание влаги k,k%, остаточный хлор 0,1 %. Пример k, k,Q г дигидрохлорида, полученного аналогично при меру А, растворяют в Н мл дистиллированной воды и раствор перемешивают во время добавления в него 13 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия для доведения величины рН до 3,8. Продукт быстро кристаллизуется. Суспензию охлаждают на ледяной, бане, собирают фильтрова нием, промывают 20 мл смеси воды со льдом и ацетоном, после чего сушат при комнатной температуре в печи д сушки воздухом в течение 2 ч, в результате чего получают 3,1 г кристал лического твердого.продукта. Уф-спектр:А.( (буфер с рН 6) 257 нм rE:{gS 358U нм ) 290 нм (нЛо 157). Содержание влаги 13,9% ИК-спектр аналогичен указанному в примере 1. Пример 5- Юг гидросульфата, полученного согласно примеру Б(а), растворяют в 20 мл воды и при перемешивании охлаждают до . В перемешиваемый раствор добавляют аммиачный раствор с удельным весом 0,88 в количестве, необходимси1 для доведения рН до 3,75, с повышением температуры до 25С . В смесь добавляют затравочное количество целевого соединения, после чего ее выдержи вают при пониженной температуре, рав ной , в течение 16 ч. Величину рН конечной суспензии вновь доводят до 3,75 добавлением небольшого количества аммиачного раствора, а затем фильтруют. Твердый остаток на фильтре промывают 2 порция и по 15 мл холодной воды и 50 МП ацетона. Полученный продукт сушат в течение 6 ч при комнатной температуре в сушилке в результате чего получают 3,8 г целевого пентагидрата. Содержание влаги Т,2%. ЯМР-спект аналогичен указанному в примере 1. Пример 6. 9, г кристаллического гидросульфата, полученного согласно примеру Б(б), растворяют в 19 мл воды с добавлением в раствор нескольких капель раствора аммиака с удельным весом 0,88. Затем пере-. мешиваемый раствор охлаждают до 15 С и в него добавляют дополнительное количество аммиачного раствора с доведением рН до 3,75 при перемешиваНИИ и температуре 25С. В эту смесь затем добавляют затравочное количество целевого, соединения и охлаж- . дают ее до , после чего ее выдерживают при этой температуре, в течение 16 ч. Величину рН суспензии далее ВНОВЬдоводят до 3,75, добавив в нее несколько капель 2 н. серной К1 слоты, а затем фильтруют. Фильтровальный пирог промывают 2 порциями по 15 мл холодной воды и 50 мл ацетона. Продукт сушат в течение 6 ч при комнатной температуре в сушилке, в результате чего получают 5,6 г целевого соединения. Содержание влаги k,Q%. ЯМР-спектр аналогичен указанному в примере 1. Пример7. Юг дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 40 мл дистиллированной воды и раствор перемешивают во время добавления в него 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия с доведением рН до 6. Приготовленный таким образом раствор натриевой соли выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем осветляют фильтрованием. Фильтрат перемешивают с дoбaвлeниe(1 в него 7 мл 2 н. соляной кислоты с доведением рН . Суспензию выдерживают при пониженной температуре в течение 2 ч, а осадок собирают фильтрованием, промывают 50 мл смеси воды со льдом и 50 мл ацетона, а затем сушат при комнатной температуре в сушилке в течение 2 ч, в результате чего получают 8,01 г кристаллического целевого продукта. ЯМР-спектр С (DQip + ТФК) ,аналогичен указанному в примере 1. Пример 8. 20 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 50 мл-дистиллированной воды и в перемешиваемый раствор добавляют примерно ЦО мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия .с доведением рН до 6, в результате чего образуется раствор натриевой соли. Затем добавляют 20 мг дитионита натрия и раствор охлаждают до . В перемешиваемый раствор добавляют 5 н. раствор серной кислоты с доведением рН до 3,8. Суспензию выдерживают в спокойном состоянии при комнатной температуре в течение 1,5 ч, охлаждают до , а выпавшее в осадок целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 60 мл смеси воды со льдом и 60 мл ацетона, а затем сушат в сушилке при комнатной температуре, в результате чего получают 1б,6 г кристаллического целе вого соединения. ЯМР-спектр,С(ТФК), аналогичен указанному в примере 1; содержание йлаги ,2%. Пример 9. Величину рН раст вора 10 г дигидрохлорида, погбченного согласно примеру А, в 20 мл охлажденной льдом дистиллированной воды доводят до 6 добавлением в него приблизительно 24 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Приготов ленный таким образом раствор калиевой соли осветляют фильтрованием с использованием 1 г продукта Химфло Сьюпер-Сел и промывают 10 мл воды. Фильтрат подкисляют с доведением его рН до 3,5 добавление примерно 7 мл 2 н. раствора серной кислоты и вводят в него 0,05 г целе вого соединения в качестве затравки Операцию кристаллизации проводят без перемешивания в течение 1 ч. Затем величину рН доводят до 3,5 и суспензию охлаждают до . Целевое соединение собирают фильтрованием, промывают охлажденной льдом водой (ЦО мл) и затем tO мл ацетона, после чего сушат в сушилке при комнатной температуре, в результате чего получают 7,8t г продукта. Содержание влаги }Ц,2%; ЯМРспектр, ь (ТФК) , аналогичен приведен ному в примере 1. ПримерЮ. Раствор 10 г ди гидрохлорида, полученного согласно примеру-А, в 20 мл охлажденной льдо воды обрабатывают добавлением .2 н. раствора гидрата окиси аммония (при близительно 2 мл) с доведением его рН до 7,2. Приготовленный таким обр зом раствор аммониевой соли осветляют фильтрованием, а затем фильтра обрабатывают добавлением в него 2 н серной кислоты аналогично изложенно му в примере 9, в результате чего получают 5,93 г целевого соединения Содержание влаги 1,2 ;ЯМР-спект С(ТФК), аналогичен приведенному а примере 1.. Пример 11. Величину рН рас вора 10 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, в мл охлажденной льдом воды доводят до 6,5 добавлением в него по каплям 6,55 мл триэтиламина. Приготовленный 9I таким образом раствор триэтиламиновой соли осветляют аналогично примеру 9 и фильтрат подкисляют, доводя его велчину рН до 3,5 добавлением в него приблизительно 8 мл 2 н. соля ной кислоты,, и продукт выделяют, в результате чего получают 7,13 г целевого соединения. Содержание влаги k,%, ЯМР-спектр, 1(ТФК), аналогичен приведенному в примере 1. Пример 12. Величину рН раствора дигидрохлорида, полученного согласно примеру А (10 г), в 20 мл охлажденной льдом воды доводят до 6 добавлением в него по каплям приблизительно мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Приготовленный таким образом раствор натриевой соли осветляют фильтрованием с использованием 1 г продукта Химфло СьюперСел и промывают 10 мл воды. Далее раствор охлаждают до -2с, подкисляют с доведением его рН до 3,5 добавлением примерно 8 мл 2 н. раствора серной кислоты и в качестве затравки вводят в него целевое соединение. Далее раствор перемешивают при в течение 3 ч. Целевое соединение собирают фильтрованием, промывают tO мл охлажденной 41ьдом воды и сушат при комнатной температуре в сушилке, в результате чего получают 7,8 г продукта с содержанием влаги 1,2. Величины 1 (ТФК) аналоги-нь. указанным в примере 1. Пример 13. Величину рН раствора 10 г дигидрохлорида, полу-. ченного согласно примеру А, в 20 мл дистиллированной воды доводят до.6 добавлением в него приблизительно 2 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия. Приготовленный таким образом раствор натриевой соли осветляют фильтрованием с помош.ью 1 г продукта Химфло Сьюпер-Сел,и промывают 10 л воды. Затем раствор нагревают до и подкисляют добавлением в него примерно 8 мл 2 н. серной кислоты, доведя его рН до 3,5, после чего вводят в него 50 мг целевого соединения в качестве затравочного материала. Кристаллизацию прово1ЯТ при , после чего перемеши вание продолжают в течение 1 ч и рН доводят до 3,5- Суспензию фильтруют и осадок промывают 0 мл охлажденной льдом воды, а затем «О мл ацетона, после чего сушат в сушилке при комнатной температуре с получением 2,11 г целевого соединения с содержанием влаги l,. Величины с(ТФК) аналогичны указанным в примере 1. Пример Н. После выдержки в течение 1 ч при суспензии, приготовленной согласно примеру 13, дают охладиться в течение 1 ч до , после чего в течение еще 1 ч сО ее охлаждают до 5 С. Целевое соединение собирают фильтрованием, промывают 40 мл охлажденной льдом воды а затем О мл ацетона и сушат в сушиЛке при комнатной температуре с получением 6,9 г продукта с содержа нием влаги 1t,3. Величины Т(ТФК) аналогичны указанным в примере 1. Пример 151 2,0 кг,дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 5 л свежеприготовленной дистиллированной воды и раствор подкисляют, доведя его рН до 6, добавлением в него приблизительно ,8 л 2 н. раствора гидрата окиси натрия, подддерживая темпе ратуру раствора на уровне С. Приготовленный таким образом раствор натриевой соли стерилизуют пропуСканием через мембранный фильтр (с размером пор 0,22 мкм), чфез ко торый затем пропускают 0,5 л свежеприготовленной дистиллированной воды, В дальнейшем все операции прово дят в асептических условиях. Величину рН профильтрованного раствора доводят до 3,75 добавлением в него ,2 п 2 н. соляной кислоты и в ка честве затравочного материала в это раствор вводят 20 мл стерилизованного целевого соединения при а затем его перемешивают до заверше ния кристаллизации. Далее смесь охлаждают до и выдерживают- при этой температуре без перемешивания в течение ночи. Ве-личину рН вновь д водят до необходимого уровня, т.е. 3,75. Целевое соединение собирают фильтрованием с помощью не содержащ волокон нейлоновой сетки и промываю охлажденной льдом водой для инъекци (приблизительно 5,5 л) и стерилизованным ацетоном (примерно л). Продукт сушат в токе стерильного фильтрованного азота с доведением с держания ацетона до уровня ниже 0,2 в результате чего получают 1,48 кг стерильного целевого соединения с содержанием влаги 1,55%. Величины 916 ((ТФК) аналогичны указанным в примере 1 .. Пример 16. 5 г дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в смесях дистиллированной воды с ацетоном (объемом каждая до 20 мл), которые содержат различные количества ацетона в пределах 5-60, а .затем раствор охлаждают до . Величину рН раствора доводят до 3,5 добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натрия и немедленно после этого в качестве затравочного материала в растворы вводят по 0,015 г целевого соединения. Далее смеси выдерживают при 21-23 С в течение 90 мин без перемешивания, а затем охлаждают до 12С с перемешиванием, после чего их рН доводят до 3,5- После выдержки в течение дополнительно 1 ч При S твердый продукт выделяют фильтрованием, промывают 25 мл воды при температуре 5С и 25 мл ацетона. Затем продукт сушат в сушилке при комнатной температуре до постоянного веса, в результате чего получают целевое соединение. После завершения указанной выше процедуры целевое соединение получают из дигидрохлорида кристаллизацией из воды, которая содержит этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и этилацетат. Пример 17. По5г образцов дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 20-миллилитровых порциях дистиллированной воды, а образовавшиеся растворы резко охлаждают с интенсивным перемешиванием до . Затем величины рН растворов регулируют добавлением в них по каплям 2 н. раствора гидрата окиси натрия. После введения в качестве затравочного материала по 0,015 г идентифицированного целевого соединения смеси выдерживают в течение 90 мин при комнатной температуре без перемешивания. Затем их охлаждают до с перемешиванием и регулированием рН, после чего смеси выдерживают без перемешивания в течение дополнительно 1 ч при .. Целевое соединение выделяют вакуумным фильтрованием и в каждом случае промывают 25 мл дистиллированной воды при 5С, а затем 25 мл ацетона с последующей сушкой до постоянного веса в сушилке при комнатной температуре.
В табл. 2 приведены величины выхода целевого соединения при различных величинах рН в сочетании .с данными содержания влаги.
Результаты ЯМР-спектра аналогичны приведенным в примере 1.
Таблица 2
В табл. 3 приведены данные выхода целевого соединения, полученного при различных величинах рН, совместно с содержанием влаги продукта.
Данные ЯМР-спектра идентичны приведеннымВ примере 1.
Таблица 3
Пример 18. Б-граммовые образцы дигидрохлорида, полученного согласно примеру А, растворяют в 10-миллилитровых порциях дистиллированной воды и образоБавшиеся раствор резко охлаждают до при интенсивном перемешивании. После доведения величины рН до 6 добавлением по каплям 2 н. раствора гидрата окиси натрия образовавшиеся растворы натриевой соли выдерживают без перемешивания в течение 10 мин. Далее Эти раст воры подкисляют с достижением заданных величин рН добавлением по кап лям 2 и. серной кислоты и немедленно после этого в качестве затравочного материала в них вводят по 0,015 г идентифицированного целевого соединения. После выдержки при комнатной температуре в течение О мин без перемешивания смеси охлаждают до 5°С с перемешиванием и регулированием pH а затек выдерживают в течение 2ч при 5°С без перемешивания. Целевое соединение выделяют вакуумным фильтрованием и в каждом случае промывают 25 мл дистиллированнойводы при , а затем 25 мл ацетона при Cj после чего сушат до-постоянного веса в сушилке при комнатной температуре. Кристаллический пентагидрат формулы (О проявляет антибиотические свойства и может быть использован для лечения различных заболеваний, вызванных патогенными бактериями как у человека, так и у животных, в частности при заражении дыхательных путей, а также при заражении мочевого тракта. Фармацевтические композиции на основе пентагидрата можно приготовлять с использованием любых необходимых .фармацевтических наполнителей, носителей или основ для приготовления лекарств. Пентагидрат может быть использован для приготовления препаратов, предназначенных для инъекции, а также в единичных дозах в форме ампул или многодозных сосудов в сочетании, если это необходимо, с консервантными добавками. Композиции могут быть приготовлены также в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в маслоподобных или водных носителях, причем они могут содержать обычные добавки, вводимые в препараты, в частности суспендирую1цие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Для совмещения с подходящей основой для приготовления лекарства, например со стерильной водой, не содержащей пирогена, перед использованием активно действующего компонента желательно, чтобы он мог быть переведен в порошкообразную форму. Пред почтительно также порошкообразные препараты должны содержать соответствующее нетоксичное основание, что позволяет улучшить водорастворимост активнодействующего компонента и/ил обеспечить при совмещении такого по рошка с водой достижение такой вели чины рН образовавшейся водной композиции, которая оказывается физиоло гически приемлемой. По другому варианту это основание можно вводить в воду, с которой предусматривается последующее совмещение порошка. В качестве такого основания можно использовать, например, неорганическое основание, в частности карбонат натрия, бикарбонат натрия, третичный ортофосфоат натрия или сульфат натрия, или органическое основание, в частности лизин, лизинацетат, трометамин, аргинин или глицинат натрия. С использованием пентагидрата могут быть также изготовлены суппозито рии, например, включающие в себя обычные суппозиторные основы, в частности масло какао и другие глицериды. Для лечения глаз и ушей прйпараты могут быть изготовлены в виде индивидуальных капсул в жидкой или полужидкой форме, а также в форме капель. Композиции для ветеринарных целей могут быть приготовлены в форме препаратов для введения в молочную желе зу либо долгодействующего типа, либo как быстро выделяющие основы. Эти композиции могут содержать от 0,1% и выше,, например 0,1-99, активнодействующего материала в зависимости от способа введения в организм. В том случае, когда такие композиции представляют собой единичные дозировки, каждая дозировка предпочтительно должна содержать 501500 мг активнодействующего вещества Дозировка, применяемая для лечения взрослых, должна составлять 500бООО мг/день в зависимости от пути и частоты введения в организм. Так, например, при лечении взрослых удовлетворительной является ежедневная дозировка 1000-3000 мг для внутривенного или внутримышечного введения При лечении микроорганизмов Pseu9920 domonas могут употребляться более значительные ежедневные дозировки. Пентагидрат формулы (I) можно ввог дить в организм в сочетании с другими терапевтическими агентами, в частности в сочетании с антибиотиками, например с пенициллинами или другими цефалоспоринами. Фармацевтические композиции могут быть проиллюстрированы с помощью следующих препаратов. Препарат А, для инъекции, мг: (6R, 7R)-7-r(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)-ацетамидо -3-(1-пиридинийметил)-цеф З-ем-4-карбоксилат пентагидрат 582 Карбонат натрия (безводный)58 Гидрат цефалоспорина смешивают с карбонатом натрия и переносят содержимое в стеклянный флакончик. Пространство головки флакончика продувают азотом и комбинированное уплотнение осуществляют путем обжима. Этот продукт для введения в организм растворяют добавлением 2 мл воды для инъекций. Препарат В, двойная упаковка для инъекций. а) Стерилизованный (6R, 7R)-7- (Л)-2-(2-аминотиазол-4-ил -2--(2-карбоксипроп-2-оксиимино -ацетамидоЗ-3- (1-пиридинийметил)-цеф-3-ем-t-карбоксилат пентагидрат переносят в стеклянные флакончики с защитным слоем стерилизованного азода таким образом., что каждый флакончик содержит количество материала, эквивалентное 500 мг безводного цефалоспорина. Затем флакончики закрывают резиновыми дисками или пробками, которые закрепляют алюминиевыми уплотнителями, что позволяет предотвратить газообмен с окружающей средой или проникновение микроорганизмов. б) Готовят раствор концентрацией 3,8 вес/объем бикарбоната , осветляют его фильтрованием и помещают по 2,15 мл этого раствора в чистые ампулы. До герметизации через содержимое каждой ампулы продувают в течение 1 мин углекислый газ. Далее ампулы подвергают стерилизации в автоклаве и производят проверку их содержимого на прозрачность.
