Способ получения (6)-аралкиладенозина Советский патент 1975 года по МПК C07D51/54 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (6)-АРАЛКИЛАДЕНОЗИНА 4 подвергают взаимодействию с амином общей формулы III H.где X, R2 и Кз имеют вышеуказанные значения, с промежуточной защитой гндроксильных групп радикала сахара, после чего в случае необходимости соединение общей формулы I, в котором Кз означает алкоксильную группу, переводят известным способом в соединение, где Ra означает окси-, амино- или алкиламиногруппу, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли. Как правило, в качестве алкильных или алкоксильиых остатков используют низщие алкильные или алкоксильные остатки. Реакционноспособноймеркаптогруппой обычно является метил- или бензилмеркаитогруппа. В качестве промежуточных защитных групп преимущественно используют производные ацила, циклические ацетали или кетали. Обычно защитную ацильную группу омыляют щелочами, а циклические ацетали или кетали отщепляют, обрабатывая кислотами - муравьиной или разбавленными минеральными. Реакцию между производным пуринового рпбозида II и бензиламина III проводят обычно при нагревании в растворителе. Перевод соединений общей формулы I, в котором Нз означает алкоксиостаток в соединение, где Нз - гидроксильный остаток, проводят щелочным омылением, в то время как соединение, где Rs - амино- или алкиламиноостаток, получают реакцией с аммиаком или алкиламином. Фармакологически совместимые соли получают преимущественно обработкой соединения I нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, например соляной, серной, фосфорной, бромистоводородной, уксусной, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновой или янтарной. Пример 1. М(6)-(3-Этокеикарбонилбензил)-аденозин. 2,86 г 6-хлор-9-(|3-1)-рибофуранозил)-пурина, 2,35 г 3-этоксикарбонилбензиламипгпдрохлорида и 5,5 мл триэтиламина нагревают в 75 мл спирта 4 час с обратным холодильником. Осажденный выдержкой в течение ночи кристаллизат отсасывают и перекристаллизоБывают из спирта. Получают 3,8 г (77% от теории) N(6) - (3-этоксикарбонилбензил)-аденозина ст. пл. 130-135°С. Пример 2. N (6) - (З-этоксикарбонил-2-метилбеизил)-адеиозин. 2,86 г 6-хлор-9-(|3- -рпбофуранозил)-пурипа и 2,80 г З-этоксикарбонил-2-метилбензиламингидрохлорида нагревают в 100 мл воды до 60°С. В эту смесь добавляют по каплям 3,3 мл триэтиламина, так что раствор все время остается слабощелочным около 8 рН. Приблизительно через 1,5 час добавляют 20 мл этанола и оставляют раствор на ночь. Осажденный осадок отсасывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 1,6 г (36% от теории) N(6)-(З-этоксикарбонил-2метилбензил)-аденозина с т. пл. 138-139°С; из маточного раствора можно выделить остальные 2 г соединения. П р и м ер 3. N(6)-(4-метоксикарбонилфенэтнл)-аденозин. 8,5 г триацетил-6-хлор-9-(p-D-рибофуранозил)-пурина, 4,95 г 4-метоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида и 5,0 г триэтиламина нагревают в 100 мл изопропанола 2 час с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют 300 мл эфира, осажденный осадок отсасывают. Фильтрат промывают 100 мл воды, сущат и упаривают. Остаток от выпаривания растворяют в 150 мл метанола и разбавляют 1 мл 1 н. раствора метилата натрия. Осажденный через 2 час осадок отсасывают и перекристаллизовывают из метанола добавкой небольшого количества диметилформамида. Получают 4,0 г (53% от теории) N(6)-(4метоксикарбонилфенэтил)-аденозииа с т. ил. 183-184°С. Пример 4. КТ(6)-(4-этоксикарбонилбензил) -2-хлораденозин. 3,2 г 2,6-дихлор-9-(р-/)-рибофуранозил)-пурина, 2,4 г 4-этоксикарбоиилбензиламингидрохлорида и 4,0 г триэтиламина нагревают в 40 мл спирта 3 час с обратным холодильником. Затем концентрируют в вакууме и.остаток растворяют в бензоле. Бензольную фазу промывают водой, сушат и упаривают. Остаток дважды перекристаллизоБывают из снирта-воды. Получают 22% (от теории) N(6)(4-этокснкарбонилбензил) -2-хлораденозина с т. пл. 188-190°С. Аналогичным образом получают: а) из 6-хлор-9-(|3- -рибофуранозил)-пурина и 3-метоксикарбонилбензиламингидрохлорида N (6) - (3-метокснкарбонилбензил) -аденозин с т. пл. 95-97°С; 85% (от теории); б)из 6-хлор-9-(р-1)-рибофуранозил)-пурина н 2-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида N (6) - (2 - этоксикарбонилбензил) -аденозин с т. пл. 105-107°С; 47% (от теории); в)из 6-хлор-9-(р-1)-рибофуранозил)-пурина и 4-этоксикарбонилбеизиламннгидрохлорида N (6) - (4 - этоксикарбокилбензил) -аденозин с т. пл. 151 -153°С; 70% (от теории); г)из 6-хлор-9-(р-/)-рибофуранозил)-пурина н 3 -изопропоксикарбонилбензиламингидрохлорида N(6) -3-изопропоксикарбоиилбензиладенозин с т. пл. 81-83°С; 64% (от теории);

д)из триацетил-б-хлор-9-(р-Д-рибофуранозил)-пурина и 5-этоксикарбонил-2-метилбензиламингидрохлорида N (6) - (5-этоксикарбонил-2-метилбензил)-аденозин с т. пл. 164- 165°С; 59% (от теории);

е)из 6-хлор-9-(р-1)-рибофуранозил)-пурина и 3-этоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида N (6) - (3-этоксикарбонилфенэтил) -аденозин с т. пл. 137--138°С; 65% (от теории);

ж)из триацетил-6-хлор-9-(|3-/)-рибофуранозил)-пурина и 4-этоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида N (6) - (4 - этоксикарбонилфенэтил)-аденозин с т. пл. 176-177°С; 62% (от теории);

з)из триацетил-6-хлор-9-(р-О-рибофуранозил)-пурина и 4-этоксикарбонил-2-метилбензиламингидрохлорида N (6) - (4-этоксикарбонил-2-метилбензил)-аденозин с т. нл. 150- 151°С; 65 (от теории);

и) из триацетил-2,6-дихлор-9-(р-О-рибофуранозил)-пурина и 3-этоксикарбонилбеизиламингидрохлорида N (6) - (3-этоксикарбонилбензил)-2-хлораденозин с т. пл. 167-169°С; 30% (от теории);

к) из триацетил-2,6-дихлор-9-(р-Д-рибофуранозил)-пурина и 4-метоксикарбонилфенэтиламин гидрохлорида М(6)-(4-метоксикарбонилфенил)-2-хлораденозин с т. пл. 197- 198°С; 74% (от теории);

л) из триацетил-2-бром-6-хлор-9-(р-Л-рибофуранозил)-пурина и 3-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида N (6) - (3-этоксикарбонилбензил)-2-бромаденозин с т. пл. 163- 165°С; 68% (от теории);

м) из триацетил-2-бром-6-хлор-9-(р-О-рибофуранозил)-пурина и 4-этоксикарбонилфенэтиламиигидрохлорида N (6) -(4-этоксикарбонилфенэтил)-2-бромаденозин с т. пл. 174- 176°С; 65% (от теории);

н) из 2-гидрокси-6-бензилмерканто-9-(р-Дрибофуранозил)-пурина и 3-этоксикарбонилбензиламингидрохлорида N (6) - (3-этоксикарбонилбензил)-2-гидроксиаденозин с т. пл. 168-170°С; 18% (от теории);

о) из триацетил-6-хлор-9-(р-Г-рибофуранозил)7пурина и 2-этоксикарбонилфенэтиламингидрохлорида N(6)-(2 - этоксикарбонилфенэтил)-аденозин с т. пл. 107-109°С; 23% (от теории).

Пример 5. N(6)-(4-карбоксибензил)-аденозин.

2,0 г Ы(6)-(4-этоксикарбонилбензил)-аденозина, полученного по примеру 4, растворяют в 10 мл метанола.

Добавляют раствор из 0,52 г гидроокиси калия в 1 мл воды. Смесь выдерживают два дня при комнатной температуре и затем еще 1/2 час нагревают с обратным холодильником. Потом концентрируют в вакууме и остаток растворяют в воде. Водный раствор фильтруют и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Осажденный осадок слабого желтого цвета отфильтровывают и очищаЕОТ дальше растворением в разбавленном аммиаке и осаждением уксусной кислотой. Получают 1,6 г (85% от теории) N(6)-(4-Kap6oKCHбензил)-аденозина с т. пл. 250-251°С.

Пример 6. N (6) - (З-карбонил-2-метилбензил)-аденозин.

2,0 г Ы(6)-(3-этоксикарбоннл-2-метилбензил)-алТ,енозина, полученного по примеру 2, нагревают в 50 мл воды с 0,5 г гидроокиси калия 1 час с обратным холодильником. После этого производят подкисление 2 н. соляной кислотой и осажденный осадок отсасывают. После перекристаллнзацнн из 100 мл метанола получают 1,5 г (80% от тсорни) N (6) - (З-карбоксн-2-метилбензил) -аденозина с т. пл. 204-206°С.

Аналогичным образом получают омылением:

N (6) - (2 - этоксикарбонилбензил) -аденозина (см. пример 4,6) М(6)-(2-карбоксибензил)аденозин с т. пл. 150-151°С; 17,5% (от теории);

М(6)-(3-метоксикарбонилбензил) - аденозина (см. пример 4,а) М(6)-(3-карбоксибензил)аденозин с т. пл. 240°С (разложение); 84% (от теории);

N (6) - (5-этоксикарбонил-2 - метилбензил) аденозина (см. пример 4,д) Ы(6)-(5-карбокси2-метилбензил)-аденозин с т. пл. 274°С (разложение) ; 95 % (от теории);

N(6)-(3 - этоксикарбонилфенэтил)-аденозина (см. пример 4, е) Ы(6)-(3-карбоксифенэтил)-аденозин с т. пл. 205°С (разложение); 70% (от теории);

N(6)- (4 - метоксикарбонилфенэтил)-аденозин (см. пример 3) Ы(6)-(4-карбоксифенэтил)-аденозин с т. пл. 207-208°С; 85% (от теории);

N(6)-(4 - этоксикарбонилметилбензнл)-аденозина (см. пример 4, з)) К(6)-(4-карбокси-2метилбензил)-аденозин с т. пл. 263°С (разложение); 86% (от теории);

N (6) - (3 -этоксикарбонилбензил) - 2 - хлораденозина N(6) - (3-карбоксибензил) -2 - хлораденозин с т. пл. 250°С (разложение); 40% (от теории).

П р Ti м е р 7. N (6) - (3-карбоксилбензнл) аденозин.

8,2 г триацетил-6 - .лop-9-(p-ZЗ-pибoфypaнoзил)-пypинa, 4,1 г 3-карбамоилбензиламингидрохлорида н 5,5 мл триэтиламина нагревают в 100 мл изопропанола 3 час с обратным холодильником. После добавки остальных 3 мл триэтиламина еш,е 2 час кинятят. Затем концентрируют в вакууме, остаток растворяют в хлороформе н раствор многократно промывают водой.

После сушки хлороформ упаривают в вакууме и остаток растворяют в метаноле. После добавки 5 мл 1 н. раствора метилата натрпя нагревают 30 мин с обратным холоднльннком. Осажденный при этом осадок отсасывают и перекристаллизовывают из небольшого количества метанола. Получают 5,9 г (74% от теории) М(6)-(3-карбамоилбензил)-аденоянна с т. пл. 225С.

Пример 8. N (6) - (3-карбамоилфенэтил) аденозин.

2,0 г Ы(6)-(3-этокси-карбонилфенэтил)-аденозина, полученного по нрнмеру 4, е, растворяют в 200 мл метанола и нагревают в автоклаве после добавки 50 г аммиака 15 час до 120°С. После этого раствор концентрируют до объема около 100 мл. Продукт выкристаллизовывают и отсасывают. Получают 1,2 г (64% от теории) М(6)-(3-карбамонлфенэтил)-аденозина с т. пл. 162-164°С.

Аналогичным образом получают из N(6)(2 -этоксикарбонилбензил) -аденозина (см. пример 4,6) и аммиака М(6)-(2-карбамоилбеизил)-аденозин с т. ил. 180°С (разложение); 22,5% (от теории).

Пример 9. М(6)-(4-карбамоилбензил)-2хлораденозии.

4,5 г триацетил-2,6-дихлор-9-(р-)-рибофураиозил)-пурина, 2,8 г 4-карбамоилбензиламиигидрохлорида и 4 г триэтиламина выдерживают в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана 24 час при комнатной температуре и затем еще 2 час нагревают с обратным холодильником. Обычным образом производят переработку и остаток смешивают с метанолом, который насыщен аммиаком. После выдержки в течение ночи производят концентрирование и перекристаллизацию из метанола-воды. Получают 1,0 г (25% от теории) N(6)-(4-Kapбамоилбензил)-2-хлораденозина с т. пл. 190- 192°С.

Аналогичным образом получают;

из триацетил - 6 - хлор-9- - рибофуранозил)-пурина и 4-карбамоилбензиламингидрохлорида N (6) - (4-карбамоилбензил) -аденозии с т. пл. 181 -183°С; 80% (от теории);

из триацетил-6-хлор-9- (|3-.0-рибофуранозил) пурина и 5-карбамоил-2-метилбеизиламингидрохлорида N (6) - (5-карбамоил - 2 - метилбензил)-аденозин с т. пл. 220-222°С; 59% (от теории);

из триацетил-6-хлор-9- (|3-/)-рибофуранозил) пурииа и 4-карбамоилфенэтиламингидрохлорида N (6)-(4-карбамоилфенэтил)-аденозин с т. пл. 203-204°С; 44% (от теории);

из триацетил-6-хлор-9- (р-/)-рибофураиозил) пурина и З-карбамоил-2-метилбензиламингидрохлорида N (6) - (3 - карбамоил-2 - метилбеизил)-аденозин с т. пл. 235-237°С; 40% (от теории);

из триацетил-6-хлор-9-(р-.0-рибофуранозил) пурина и 4-карбамоил-2-метилбензиламингидрохлорида N (6)- (4 - карбамоил-2 - метилбензил)-аденозии с т. пл. 14-146°С; 71% (от теории);

из триацетил-2,6 - дихлор-9- (р-Л-рибофуранозил)-пурина и 4-карбамоилфенэтиламингидрохлорида N(6) - (4-карбамоилфенэтил) -2хлор-адеиозии с т. пл. 135-138°С; 27% (от теории);

из триацетил-2-бром-6-хлор-9- { -D-ркбофуранозил)-иурина и 4-карбамоилбензиламингидрохлорида N (6) - (4-карбамоилбензил) -2бромадеиозии с т. пл. 210-212°С; 64% (от теории);

из 2-гидрокси-6-бензилмеркапто-9- (р-Л-рибофуранозил)-пурина и 4 - карбамоилбензиламингидрохлорида М(6)-(4-карбамоилбеизил)2-гидроксиаденозии с т. ил. 185-188°С; 14% (от теории).

Пример 10. К(6)-(2-метиламииокарбонилбеизил)-аденозин.

Раствор из 2,0 г М(6)-(2-этоксикарбонилбеизил)-аденозина, полученного по примеру 4,6, в 50мл 30%-ного водного раствора метиламина выдерживают 3 час при 40°С. После этого производят концентрирование в вакууме

и остаток перекристаллизовывают из 15 мл воды при добавлении 3 каиель 1 и. натриевой щелочи. Получают после обработки маточного раствора всего 1,45 г (75% от теории) N(6)-(2 - метиламинокарбоиилбеизил)-аденозина ст. ил. 114-115°С.

Пример 11. N(6)-(4-метиламинокарбонилфенэтил) -аденозин. 2,0 г М(6)-(3-этоксикарбонилфенэтил)-аденозина, получеииого по примеру 4,е , растворяют в 50 мл 30%-иого раствора метиламина в метаноле. Смесь выдерживают 6 дней при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают

из 100 мл метанола. Получают 1,5 г (73% от теории) N(6) - (3 - метиламииокарбонилфенэтил)-аденозииа с т. пл. 130-132°С.

Аналогичным образом получают из метиламина и веществ, приведенных ниже:

N(6) - (3 - метоксикарбоиилбензил) - аденозина (см. пример 4, а) К(6)-(3-метиламинокарбонилбензил)-аденозин с т. пл. 158-160°С; 90% (от теории); N(6)-(4 - этоксикарбонилбензил)-аденозина

(см. пример 4,в) Ы(6)-(4-метиламииокарбонилбензил)-аденозии с т. пл. 165-167°С; 83% (от теории);

N(6)-(3 - этоксикарбонил-2 - метилбензил)аденозина (см. пример 2) М(6)-(3-метиламинокарбонил-2-метилбеизил)-аденозин с т. пл. 192-194°С; 30% (от теории);

N(6)-(4 - этоксикарбонилфенэтил)-аденозииа (см. пример 4, и) М(6)-(4-метиламииокарбонилфенэтил)-аденозии с т. пл. ПО-112°С;

53% (от теории);

N(6)-(4-этоксикарбоиилфенэтил)-2 - бромаденозииа (см. пример 4, и) N(6)-(4-метиламинокарбонилфенэтил) - 2 - бромаденозин с т. пл. 186-187°С; 40% (от теории).

Примененные в качестве исходного вещества алкоксикарбонилбензиламингидрохлориды получают из соответствующих алкоксикарбониланилинов введением группы нитрила по Зандмейеру и последующим гидрированием

на катализаторе палладий-уголь. Производные карбамоила или алкилкарбамоила получаются гидрированием соответствующих карбамоил- или алкилкарбамоилбензонитрилов, или обработкой алкоксикарбоиилбензиламиигидрохлоридов аммиаком или аминами.

9

Алкоксикарбонилфенэтиламингидрохлориды получают каталитическим гидрированием алкоксикарбонилбензилциаиидов, изготовленных из алкоксикарбонилбензилгалогенидов и цианида натрия или калия. Соответствующие ироизводные карбамоила нолучаются одним из описанных методов.

Ниже приведены аминогидрохлориды, примененные в качестве исходных соединений формулы III.

СоединениеТ. ил., °С

(гидрохлорид)

2-Этоксикарбонилбензиламин186-188

3-Этоксикарбонилбензиламии158-160

3-Метоксикарбонилбензиламин177-179 3-Изопропоксикарбоиилбензиламин150-152

4-Этоксикарбонилбеизиламин251-253

3-Карбамоилбензиламин205-206

4-Карбамоилбензиламин255-257 З-Этоксикарбонил-2-метилбензиламин192-194

10

4-Этоксикарбонил-2-метилбен226-228

зиламин 5-Этоксикарбонил-2-метилбен221-222

зиламин 3-1 арбамоил-2-метилбензиламин300

(разложение ) 4-Карбамоил-2-метилбензиламин215-2185-Карбамоил-2-метилбензиламин260

(разложение)

3-ЭтоксикарбонилфеиэтиламинИЗ-115

4-Метоксикарбонилфенэтиламин228-229

4-Этоксикарбонилфенэтиламин195-196

4-Карбоксифенэтиламин298-299

4-Карбамоилфензтиламин262-264

Предмет изобретения

20

Способ получения Ы(6)-аралкиладенозина общей формулы I