Способ получения /6//-дизамещенных производных аденозина" Советский патент 1976 года по МПК C07D487/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N (6) -ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АДЕНОЗИНА

В.

. - «

OR4

где RJ - низший алкил, замещенный одним или больше ОКСИ-, алкокси- или ацилоксигруппами, циклоа.чкил мли низптй апкенил с прямой или ра.шетв.чонной цепью;

II

20где R4 имеет указанное значеш е;

Z представляет собой атом галогена, реакционноспособную меркаптогруппу, преимущественно метилмеркапто- и йензилмеркаптогруппу, ипи триметилсилииоксигруппу, с ггромежу очной за25 |щитой гидрокснльных групп радикала сахара.

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

ш

где RI , R и РЗ имеют указанные значения, с последующим снятием защитных групп и выделением uejjeBoro продукта известным способом.

Обычно реакщ{ю проводят в инертном растворителе, например н-пропаноле, изопропаноле, бута )1оле, ,тeтpaги фoфypaнe или диоксане, в присутствии третичного амина, например триэтиламина, при комнатной или слегка повышенной температуре.

Пример 1. N (6) - Циклопентил N (6) -бензил - аденозин.Смгсь из 2,9 г 6 - хлор - 9 - (/3 - D -рибофуранозил) - пурина, 4,2,г N - циклопёнтилбензил - амин - гидрохлорида и 5,6 мл триэтиламина в 50 мл бутанола нагревают 10 час при температуре кипения с обратным холодилы1иксм. Затем раствор упаривают под вакуумом и остаток обрабатьшаюх уксуснокислым эфиром. Ацетатную фазу промьшают водой, сушат, сбрабйаъшают активированным углем и упаривают. Остаток отверждаетсл при добавлении небольшого кожгюства ацетата и эфира (серного)/При осаждении из ацетата (серного) эфира получают 1г (23% от теории) N(6) -цяклопентил - N(6) - бензил аденознна, спекающегося при 117°.

П р и м е р 2. N (6) - Циклогексил - N(6) - (2 -метилбензил) - аденозин.

Смесь из 2,9 г 6 - хлор - 9 - (|3 - D -рибофуранозил) - пурина и 5 г N - цнклогексил -2 - метилбензиламина в 50 мл бутанола нагревают 24 часа при температуре кипения с обратным холодильником. Затем упаривают под вакуумом, остаток обрабатьшают уксусным эфиром. А1детат1{ую фазу промывают разбавленной уксусной кислотой и водой, cyiiiBT сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают сначала из серного эфира / гептана, затем из ацето)ттрила. Г1о;гучают 2,9 г (64% от теории) N(6) - щвслогексил - N(6) -(2 - метилбензил) - аденознна, т. .пл. 129 - 130°.

П р и м е р 3. N(6) - Циклопентил- N(6) (2,5

- диметилбензил) - аденозин.

Смесь из 21 г триацетил 6 хлор - 9 - (j3 - D -рибофуранозил) - пурина и 25 г N - циклопентал -2,5 - диметилбеьпнламина в 200 мл бутанола нагревают 8 час до температуры кипения. После охлаждвния раствора его подкисляют эфирным раствором соляной кислоты, затем упаривают и остаток обрабатьшают ацетатом / серным эфиром. Отсасьшают выкристаллизовавшийся гидрохлорид N - Щ1клопентил - 2, 5 - /ж.метилбензнламина и фильтрат обрабатьшают активированным углем. Раствор упаивают под вакуумом, остаток растворяют в 150 мл метанола и обрабатьшают 25 мл 1н. раствора етилата натрия. Раствор нагревают 5-10 мнн до ипения, нейтрализуют уксусной кислотой и упаривают. Остаток растворяют в ацетате / серном эфире, органическую фазу несколько раз промыают водой, обрабатьтают активированным углем, сущат и упаривают. Сиропообразный остаток выкристаллизовьшается из серного эфира. По.пучают 14,3 г (63 % от теории) N(6) - циклопентил - N(6)-(2,5 - диметилбензил) - аденозина, т. пл. 167 165°. При перекристаллизации из метанола т. пл. поБыщается до 168 - 170°.

Аналогичным способом из триацетнл 6 - хлор 9 - (|3-0 - рибофуранозил) - пурина иN циклопентил - 2,4 - диметилбензиламина N(6) - циклопентил - N (6) - (2,4 - диметилбензил)-аденозин с т. пл. 170° (20 % от теории).

Из триацетил-6-хлор-9- ()3- 0-рибофуранозил)-пуина и N-циклопентил-3,4-диметилбензиламина полуают N (6)-1щклопен-тп-( (6)-(3,4-диметилбензил)аденозин, т.пл. 160-161° (45% от теории).

П р и м е р 4. N (6) - Бутен - 2 - ил-N (6) (2,5) - диметилбензил - аденозин.

Смесь из 10 г триацетил - 6 хлор - 9 - ((3 - D рибофуранозин) - пурина, 5,7 г N - бутен - 2 - ил (2,5 - диметилбензил) - амина и 2,5 г триэти.гимина в 150 мл изопропанола нагревают час при температуре кипения с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют под ва.куумом, а остаток обрабатывают хлороформом. Хлорофорг иую фазу несколько раз промьшают водой, сушат и упаривают. Сиропообразный остаток растворяют в 150 МП метанола, добавляют 5мл 1н. раствора метилата натрия и 10 мин нафевают до кипения. Затем метанол вь тесняют ацетатом и ацетатный раствор 2-3 раза промьшают водой. Сушат, упаривают, остаток с добавлением активированного угля дважды перекристаллизовьшают из 100 мл метанола / воды (1:1). Получают 5,9 г (56% от теории N (6) - бутен - 2 - ил - N (6) - (2,5 - диметилбензил) -аденозина с т. пл. 125 - 127°.

Пример 5. N - (6) - (2 - Оксиэтил) - N (6) (2 метокси - 5 - хлорбензил) - аденозин.

Смесь из 5.7 г 6 - хлор - 9 - ((3 - D -рибофуранозил) - пурина, 6 г N - (2 - оксиэтил) - 2- метокси 5 - хлор бензилаг шна и 2,5 г тризтиламина в 100 мл н.бутанола нагревают 2 часа при температуре кипешш с обратнь.м холодильником. Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток об- рабатьюают ШО мл хлороформа. Хлороформную; фазу несколько раз промьшают водой, сначала при добавлекии немного разбавленной соляной кислоты, затем разбавленного расгеора бикарбоната 1итрия. Из очищенного хлороформного раствора выкристаллизовывается 4,9 г (53% от теории) N (6) - (2 - оксизтил) - N (6) - (2 - метокси - 5 - -хлорбензил) - аденозина с т. пл. 98 - 1()0°.

Аналогич.чьр. образом из 6 - хлор - 9 - ((Я Dрибофуранозил) - пурина и гидрихлори.ча N циклогексилбензиламина получают N (6) - циклогексил - N (6) - бензил - аденозин, спекающийся при 115° (25 % от теории);

из 6 - хлор - 9 - (Д - D - рибофуранозил) -пурина и гидрохлорида N - циклогептилбензиламина-N (6) - циклогексил-N (6) -,бензиладенозинс т. пл. 168 - 170° (44,5 % от теории) ;

из 6 - хлор - 9 - (/3-D - рибофуранозил - пурина и N - циклогексил - 2 - нитробензиламина Н (6) -циклогексил - N (6) - (2 нитробензил) - аденозин с т. пл. 148 - 150° (30 % от теории);

из 6 - хлор - 9 - ( - D - рибофуранозил) -пурина и гидрохлорида N - циклопентил - 2 -метилбензиламина- N (6) - диклопентил - N (6) -(2 - мегилбензил) - аденозин, спекающийся при

87° (25 % от теории);

из 6 - хлор - 9 (Д - D-рибофуранозил) - пурина и гидрохлорида N- диклогептил 2 - метилбензиламина - N (6) - никлогептил - N (6) - (2 -метилбензил) - аденозин с т. пл. 162 - 163° (26 % от теории);

из триацетил - 6 - хлор - 9 - ( - D-рибофуранозил) - пурина и N - (3 - метоксипропил) - 2 -метоксибензиламина - Ы (6) - (2- метоксипропил)-N (6) - (2 - метоксибензил) - аденозин ст. пл. 123-125° (56 % от теории) ;

из 6 - хлор - 9 - ()3 - D - рибофуранозил) -пурина и гидрохлорида N - циклогексил - 2,5 -диметилбензиламина -N (6) - циклогексил - N (6)-(2,5 - диметилбензил) - аденозин с т. пл. 170 172° (38 % от теории);

иэ 6 - хлор - 9 - (|3 - D - рибофуранозил) -пурина и гидрохлорида N - циклогептил - 2,5 -димeтилбeнзилa шнa -N (6) - 1иклогептил - N (6)-(2,5 - диметилбензил) - аденозин с т. пл. 168 170° (56% от теории);

из 6 - хлор - 9 - (Д - D - рибофуранозил) пурина

и N - циклопентил - 2 - меюкси - 5 - хлорбензиламина -N (6) - циклопентил - N (6) - (2 - метокси -5 - хлорбензил) - аденозии, спекающийся при 78 80° (51 % от теории);

из 6 - хлор - 9 (|3 - О - рибофуранозил) -пурина и N-аллил- 2,5 - димeтилбeнзиJla шнa-N (6) -аллил - N (6) - (2,5 - димегилбензил) -аденозин, спекающийся при 58-60° (53% от тео. рии);

из 6-хлор - О - (/3- D рибофуранозил) - пурина и N - металлил - 2,5 - диметилбензиламниа-N (6) -металлил - N (6) - (2,5 ди.метилбензил) - аденозин с т. пл. 103- 105° (56% от теоршО.

из 6 - хлор - 9 - (/3 - D - рибофуранозил) пурина и N - циклопен1ил - 2 - мегилмеркап о - 5 -метилбензиламияа - N (6) - циклоиеьчил - N (6) -(2-метилмерка11то-5-метилбензил)-а:1.е 1озин с г.пл. 109-И Г (38% от теории).

Аналогично полумают 2, 3, 5 - три - О - бензоил- N (6) - циклоиентнл - N (6) - (2.5 - диметилбензил) - адепозин (спекается при 50 );

2, 3, 5, три - О - ацетил - N (6) - циклопентил -N (6) - (2,5 - диметилбензил) - аденознн (спекается при 50°);

2, 3, 5 - три - О - ацетил - N (6) - нзопоопил -N (6) -бензиладенозин, спекающийся при 55-59 (70 % от теории);

2, 3, 5 - три - О - ацетил- N (6) - циклогекотл-N (6) - (2 - нитробензил) - аденозин, спекаюищйся при 78 - 80° (72 % от теории);

2, 3, 5 - три - О - ацетил - N (6) - аллил - N (6)-(2,5 - диметалбензил) - аденозин, спекающийся при 49-52° (4Й % от теории);

2, 3, 5 - три - О - ацетил - N (6) - бутен - 2 - ил

-N(6) - (2,5 - диметилбензил) - аденозин, спекающийся при 46 - 49 (88% от теории) ;

2, 3, 5 - три - О - ацетил - N (6) - мета;шил - (М (6) -(2,5 - да метилбензил) - аденозин, спекающийся при 53-55° (77 % от теории) ;

2, 3, 5 - три - О - ацетил - N (6) - 2 -ацетока{эгил - N (6) (2 - метокси - 5 - хлорбензил) - аденозин, спекающийся при 58 - 62 (86 % от теории).

Формула изобретения

Способ получения N (6) - дизамещен1а1Х производных адеиозина обще формулы

.Ь1з

; w

и, сн,-

где R , - низший алкил, замещешшш одним и;ш больше ОКСИ-, алкокси- илиацилоксиг руппаг.ш, ипклоалкил или низцшй алкеНИЛ с прямой или разветвленной цепью; Rj и РЗ водород, галоген, ш-тро- низцип алкил,

алкоксн- или алкилмеркаитогруппа; 84 во;10род или ащ5л, причел в случае, ког;1Д R4 - 5Щ1Л, то RI - ННЗЦЛ1Й а.чкил, или их солей, о т л и ч а ю ш н и с я тем, что пуринрнбозид формулы

.Б

N

.

Ч N

п

40.,0-J

Р. /

ОБ,

Я, имеет укаэанньш значения; Z представляет собой атом галогена, реакционнооюсоСмую меркаптогруппу, преимущестйенно метилмеркапто- и бензилмеркаптогруплу, или триметилсилш1ока группу, с промежуточной защитой гидроксильных грутт радикала сахара, пбдвергают взаимодействию с амином общей формулы

В,

ill н

где RI, R2 и РЗ имеют указанные значения, с последующим снятием защитных групп и вмделением целевого продукта известным способом.