Способ получения аминоимидазоизохинолинов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D471/04 A61K31/4745 C07D215/04 C07D233/18 

Изобретение относится к способу получения аминонмидазоизохннолииов общей формулы1, лце А - С,-С.-алкип$ У - водород, или их солей, которые обпадают ценными физиологическими свойствами и могут найти применение в медицине. Известно, что при ацилировании амидоксимов образуются о-ацилпроизводные.Некоторые из подобных о- цилпроизводных отщепляются от простых амидоксимов в виде кислот и при перегруппировке Бекмана образуют зайцщекный по азоту цианамид ij. Предлагаемый способ получения аминоймидазоизохинолинов заключается в том, чт изохинолинааетамидоксим обшей формуль T-t-C- SH2 II к-он где Аи У имеют вышеуказанные значеШIЯj ацилируют галоидангидридом сульфокнслоты или производным карбоновой -кислоты, взятыми в избытке или в .эквимолярном коЛичестве в среде пиридина с выделением целевого продукта в виде основания или соли. Пример 1. В 5О мл пиридина вносят 13,2 г 6,7-диметокси-3,4-дйгидроизохинолил-1-ацетамидоксима, при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин вводят 9,5 г тозилхлорида, перемешивают 2 час при 70°С, оставляют на ночь в холодильнике, отфильтррвывают осадок, промывают абсолютным спиртом и сушат. Получают 9,2 t гидрохлорида 3-амино-5,6-дигидро-8,9-диметоксиимидазо- (5, l-a -изохинолина, т.пл. 272-274°С (спирт). Для выделения основания гидрохпорид астворяют в теплой воде, подщелачивают 10%-ным едким натром, отделяют осадок, т, пп. 232-236 С, и перекристаплизовываю из спирта. Вычислено,%:С 63, 6,16; N 17,1 Найдено, %: С 63,42; Н 6,32; N 16,92 В ЯМР-спектре (CD СЕ -DMСО, AFZj -RS , 6О МГц) обнаружен протон в положении 1 при 6,70 рргл. Пример 2. Аналогично примеру 1, исходя из 29 г 6,7-диметокси-3,4-дигид оизохинолил-1-ацетамидоксима и 13 мл бен зоилхлорида, получают 25,6 г гидрохлорида 3-амино-5,6-дигидро-8,9-диметоксиимиааэо i - 5,1-а -изохинолина, идентичного веществу, синтезированному в примере 1. Тот же продукт образуется при замене бензоилхпорида на этиловый эфир хлормуравьиной кислоты. К 2,3 г З-амино-5, 6-дигидро-8,9-диметоксиимидазо- 5,1-а|-изохинолина добавляют 1,1 г бензальдегида и 2О мп абсолютного спирта, кипятят 5 час с обратным холо дильником, охлаждают и потгучают 3,1 г крис таллического 3-бензилиденамино-5,6-дигидро-8,9-цяметх1ксиимидазо- 5,1-aj -изохинолина, т. пл. 176 С (спирт). Вычислено,%: С 72,05; Н 5,75; N 12,61 So 9 3 2Нлйиено, %: С 72,35; Н 5,80; N 12,69 1.6г по71ученного вещества растворяют в 1ОО мл метанола, в 0,5 час вно- сят 0,5 г боргиарица натрия, выдерживают 1 час при комнатной температуре, отгоняют растворитель, прилипают к остатку воду, отфильтровывают кристаллы, сушат и получают 1 ,7 г -(-беизиламино-5,6-дигидро-8,9-диме- I ::инм/1цаао- Г,1-а -изохинолина. 1.7г синтезированного вешества растворяют в горячем метаноле, подкисляют горячий раствор соляной кислотой, охлаждают и получают 1,4 г кристаллического гидрохлорипа vi-бензиламнно-5,6-дигидро-8,9-диметоксиимидазо- 5,1-а -изохинолина, т. пл.25О 252°С. Вычислено,%: С 04,59; Н 5,96; N 11,3 С 9,53. 64, 48; Н 6,02; N 11,5О; faйae o, се 9,31. Пример 3. (мец1ивают 30 мл уксус 8 г Г5-ам тно-5,6-г:игидроно го ангиарн,па и -8,9-диметоксии шцазо- 5,1-а -изохинолина, нагревают 0,5 час на водяной бане, выливают в 15О мл воды со льдом, нейтрализуют содой, фильтруют и получают (,2 г 3J-ацетиламино- 5,в-аигидро-8, ,-диметоксиими 5 3 дазо-|5,1-а -кзохи1юлина, т. пл. (абсолютный спнрт). Вычислено,%:С 62,7О;Н 5,96; N. 14,36. S5 l7 3°3Найдено, %: С 62,4О; И 5,9О; Н 14,69. Пример 4. 30 мл хлороформа и 1,4 г .поташа смешивают с 2,45 г 3-амино-5,6-дигидро-8,9-диметоксиимидазо- s, I-а)изохинолина, тфи перемешивании вносят 1,15 г хлорацетилхлорида, перемешивают 5 час при комнатной температуре и пррли- вают 20 мл воды. Отделяют хлороформную :фазу, сушат ее над сульфатом натрия, упаривают и получают 1,4 г 3-х лор ацетил амино-5,6-дигидро-8,9-диметоксиимидазо- 5,1- -изохинолина, т. пл. 251 С (спирт). Вычислено,%гС 55,99;Н 5,О; Н 13,06; СЛ 11,02. С о„. 15 ID 3d Найдено, %: С 56,2О; Н-4,93; 12,84;. CtMl,16. Пример 5. К1г 3-амино-5,6-ди Ядро-8,9-диметоксиимидазо- 5,l-aj-изохи- , нолина добавляют 15 мл воды и О,7 г бензоилхлорида, при охлаждении и перемешивании прибавляют 1О%-ный едкий натр до рН 1О-11 и получают 1,3 г З-бензоиламино -5,6-дигидро-8,9-диметоксиимидазо- 5,1-а -изохинолина, т. пл. 258 С (спирт). Вычислено,%:С 68,75; Н 5, 48; N 12,ОЗ. So l9«3°3Найдено,%: С 58,6О; Н 5,74; Н 12,05. П р и м е р 6. К 1,3 г 3-ацетиламино5,6-дигидро-8,9-диметоксиимидазо- 5,1aj-изохинолина приливают 15 мл 5%-ного дкого натра, кипятят 1 час с обратным холодильником, охлаждают и получают 0,8 г ристаллического 3-амино-5,6-дигидро-8,9диметоксиимидазо- 5,1- а -изохинолина,Y.nn. 34-236 С, идентичного веществу, синтеированному в примере 1. Пример 7. 1,45 г 3-амино-5,6-диидро-8,9-пиметоксиимидазо- 5,1-а -изохнолина, 1,2 мл бутиральдегида и 45 мл безодного этанола нагревают 3 час, отгоняют оловину растворителя, добавляют к остатку мл бутиральдегида, кипятят 3 час и охаждают до кокшатной температуры. В течеие ЗО мин при перемешивании прибавляют ,6 г боргидрида натрия, кипятят 30 мин упаривают досуха. К остатку прибавляют 5 мл воды, фильтруют и. выделякзт 2,1 г оногидрата 3-бутиламино-5,6-дигидро-8,9пиметоксиимид аз ,1-а -изохинолина, . пл. 134-136°С (96%-}|ый этанол). Вычислено, %:С 63,93; Н 7,89; N 13,16. Найдено, %: С 63,62; И 7,98; N 12,83. Формула изобретения Способ получения аминоимидазовзохинолинов общей формулы где А - Cj-Cjj-aireHnj 1 - водород , или их солей, отличающийся тем, что изохин пинацетамидоксимы обшей формулы Y-C-Ci-NHz т«-ок где А нУ имеют вышеуказашые значения, ацилируют гапоидангидриаом супьфокиспотьт или производным карбоновой кислоты в избытке или в эквимолярном количестве в среде пиридина,с выделением целевого продукта в виде основания или соли, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Chem.Beviews, 1962, 62, 155,